В структуре случаев бесплодного брака около 30—40% составляет эндокринное бесплодие, все формы которого объединяет наличие ановуляции. Она является следствием нарушения функции репродуктивной системы на различных уровнях, либо следствием нарушения функции других эндокринных желез. Применение различных методов стимуляции овуляции позволяет достичь наступления беременности в 50—90% случаев эндокринного бесплодия (Кулаков В.И., 2003). Разработаны принципы отбора больных для стимуляции овуляции и схемы ее применения при различных формах ановуляции:
- При гипоталамо-гипофизарной дисфункции или недостаточной ее функции. С этой целью используются человеческие менопаузаль-ные гонадотропины, кломифен, антиандрогены, рекомбинант-ный ФСГ, а также аналоги гонадолиберина, рилизинг-гормоны.
- При эндометриозе, в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона, а также для предварительной де-сенситизации гипофиза. Используются рекомбинантный ФСГ, аналоги гонадолиберина.
- При персистирующей ановуляции вследствие гиперинсулинемии (ТИ), гиперандрогении (ГА) и инсулинорезистентности (ИР).
При этих заболеваниях разработаны и апробированы методы лечения бесплодия в дополнение к индукторам стимуляции овуляции с применением препаратов группы сенситайзеров — метформин (си-офор) и глитазоны (пиоглитазон). В России в основном применяется метформин.
- При ПКЯ и ожирении.
С учетом ведущей роли ИР и ГИ в патогенезе ПКЯ, а также избыточного ИМТ (индекса массы тела) для подготовки к стимуляции овуляции целесообразно первоначально провести снижение массы тела с помощью рациональной низкокалорийной диеты или следующих препаратов, способствующих снижению ИМТ:
Меридиа (сибутрамин) — препарат центрального действия, блокирует обратный захват серотонина и норадреналина в синапсах ги-поталамического центра «насыщения». Применяется по 10—15 мг 1 раз в сутки, продолжительность не менее 3 мес.
Ксеникал (орлистат) — препарат периферического генеза, селективно угнетает желудочно-кишечные липазы («блокатор жира»); 120 мг на каждый основной прием пищи (до 3 капсул в сутки), продолжительность лечения не менее 6 мес.
Снижение массы тела ведет к уменьшению ИР и ГИ. Уменьшение объема жировой ткани ведет к снижению уровня метаболического эстрона и снижает сенсибилизацию гонадотрофов гипофиза к гонадолиберину. Уменьшение веса на 6—8 кг может привести к восстановлению ритма менструаций, но при этом часто сохраняется ановуляция или лютеиновая недостаточность. Поэтому после проведенной предварительной терапии гиперинсулинемии при сохранении патологического соотношения ЛГ/ФСГ необходимо провести индукцию овуляции.
- При гиперпролактинемической ановуляции лечение направлено на коррекцию уровня пролактина после уточнения причины гиперпролактинемии (исключение пролактиномы, гиперфункции шишковидной железы и др.).
- При ановуляции с нормальными показателями гонадотропних гормонов.
Стимуляция овуляции гонадотропними гормонами (ХГ, МП) (рекомендуется в случаях, когда нет положительного ответа на геста-гены и кломифен):
Хорионический гонадотропин по 1500 ЕД в 11—13—15—17-й дни цикла. ХГ активно участвует в синтезе прогестерона в желтом теле. По своему действию ХГ близок к Л Г. Однако при длительном приеме он вызывает лютеолитический эффект и гиперстимуляцию яичников (Sciall А., 1986).
ХГ и гонабион. Последний обладает действием ХГ, оказывает лю-теотропное действие через активацию ферментной системы и про-стагландина Е2.
ХГ по 1500 ЕД в 11-13-15-17-й дни цикла, гонабион по 150 ME в те же дни.
AT по 1500 ЕД в 11—13—15—17-й дни цикла и префизон с 5-го по 9-й день цикла, начиная с 1 мг до 2 мг.
МГТ (менопаузальный гонадотропин) по 150 ЕД в 3—5-7-8-й дни цикла, дополнительно ХГ — 1500 ЕД внутримышечно с 11-го по 15-й день цикла.
МГТ— 75 ЕД внутримышечно с 3-го дня цикла в течение 10 дней, ХГ—1500 ЕД внутривенно в 10— 12—14-й дни цикла.
При применении гонадотропных гормонов необходимо помнить, что они вызывают гиперстимуляцию яичников, сенсибилизацию организма с накоплением антител против эндогенных гонадотропных гормонов, оказывая неблагоприятное влияние на геста-ционный процесс, состояние внутриутробного плода. Назначать их следует не более 3 циклов и только при необходимости (после исследования уровня гонадотропных гормонов).
Для уменьшения риска развития гиперстимуляции яичников следует проводить ежедневный УЗ-контроль за ростом фолликулов, необходимо определение уровня эстрадиола в крови, массы тела и анализ крови на гематокрит и тромбоциты.
При неэффективности стимуляции овуляции препаратами гона-дотропинов или кломифена, для предварительной десенситизации гипофиза применяются аналоги гонадолиберинов:
Лютрелеф — 3,2 мг в течение 10 дней под кожу живота в цирхо-ральном режиме по 20 мкг каждые 90 минут с помощью цикломата.
Бусерелин — синтетический люлиберин. Назначается по 10 мкг/сут-в течение 20—30 дней, либо однократно по 50—100 мкг в преовуляторной фазе, либо 0,2% раствор в носовые ходы в дозе 0,3-0,6 мг/сут.
2 до 4 впрыскиваний с середины лютеиновой фазы (с 21—24-го дня цикла); последующее введение менопаузального гонадотропная — со 2—5-го дня менструальной реакции.
ЛГ РГ — по 25 мкг внутримышечно в течение 7 дней, затем по 50 мкг внутримышечно еще 7 дней, либо 3 дня — по 150 мкг, либо ЛГ рГ по 100 мкг внутривенно капельно на 5-й день цикла в течение 8 ч. В конце инфузии дополнительно вводятся 100 мкг одномоментно. На 15-й день цикла вновь повторяется введение препарата, по 50 мкг внутримышечно с 5-го дня цикла в течение 10 дней.
Рекомендуется сочетание ЛГ РГ с кломифеном. Последний назначается с 5-го по 9-й день цикла по 50 мг и ЛГ РГ — по 250 мкг внутривенно под контролем эстрогенной насыщенности организма.
Могут применяться синтетические аналоги люлиберина: фенилала-нин, прилин и аналога аминокислотного состава (6—7 аминокислотных остатков растительного вещества), высвобождающие гонадотроп-ные гормоны из гипофиза: таликозид, томатозид, мелонгозид и др.
При гиперпролактинемической ановуляции применяются препараты бромкриптина (парлодел, бромэргокриптин, бромэргон) либо норпролак, достинекс.
Парлодел рекомендуется в сочетании с гестагенами. В 1-й фазе цикла по 0,25 мг 1 или 2 раза в сутки, дополнительно во 2-й фазе — гестагены (дюфастон с 11-го по 26-й день цикла или утрожестан по 2-3 капсулы в день).
Парлодел в сочетании с кломифеном, эстрадиолом и ХГ по следующей схеме: парлодел с 1-го по 14-й день цикла по 2,5 мг, с 4-го по 6-й день цикла — кломифен по 50 мг, на 13—14-й дни — эстрадиол бензо-ат по 1,5—2,5 мг внутримышечно и через 12—14 ч — 5000 ЕД ХГ внутримышечно.
Парлодел в сочетании с кломифеном и гестагеном: в 1-й фазе цикла — парлодел по 2,5 мг, кломифен — с 5-го по 9-й день цикла по 50 мг, а во 2-й фазе — гестагены — дюфастон, утрожестан.
При гиперпролактинемии, связанной с гипофункцией щитовидной железы или эутиреоидным зобом, парлодел назначается в сочетании с тиреоидином по следующей схеме: парлодел по 2,5 мг 2 раза в день и тиреоидин по 0,05 г с ежемесячным увеличением его дозы на 0,025—0,05 г/сут. в течение 3—6 мес. под контролем функционального состояния щитовидной железы.
Наиболее целесообразно применение препаратов II (норпролак) и ПІ поколения (достинекс) с учетом хорошей переносимости, длительности сохранения нормального уровня пролактина и незначительных осложнений.
При снижении уровня парлодела — гипопролактинемии — церукал по 10 мг 2—3 раза в день в течение 1—2 нед.
Больным с бесплодием при нормальном уровне гонадотропних гормонов, при гиперандрогении, больным ПКЯ без ожирения и без ИР и ГИ после хирургической коррекции ПКЯ рекомендуется до го-надотропных гормонов предварительное применение эстроген-гес-тагенных препаратов — оральных контрацептивов, фемастона, мет-формина, антиандрогенных препаратов, клостилбегита и др.
С этой целью целесообразно назначение следующих препаратов:
- диане-35, жанин или ОК с дозой этинилэстрадиола — 30 мкг (фемоден, марвелон, регулон и др.) в обычном циклическом режиме с расчетом на ребаун-эффект;
- фемостон — комбинированный двухфазный препарат, содержащий в качестве эстрогенного компонента микронизирован-ный 17-р-эстрадиол (2 мг), а в качестве гестагенного — дидроге-стерон (дюфастон — 10 мг). Препарат обеспечивает секреторную активность эндометрия, способствует сохранению благоприятного воздействия эстрогенов на липидный профиль крови, не оказывает отрицательного действия на углеводный обмен, не влияет на гемостаз и не вызывает тромбоэмболических осложнений. При циклической гормонотерапии дополнительно рекомендуется назначение витаминов и фолиевой кислоты. В.М.Сидельникова (2002) считает, что назначения только гес-тагенных препаратов во 2-й фазе цикла недостаточно, так»как снижение уровня прогестерона в основном обусловлено низким уровнем эстрогенов в 1 -й фазе цикла из-за формирования неполноценного фолликула. В связи с этим автор для циклической гормональной стимуляции рекомендует использовать препарат фемостон.
Кломифена цитрат (клостилбегит фирмы Egis, кломид фирмы Hoechst Marion Roussel) является прямым стимулятором овуляции, влияет на все звенья гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, обладает слабым эстрогенным и выраженным антиэстрогенным свойством, обусловленным высоким сродством с рецепторами эстрогенов в клетках-мишенях в гипоталамусе, гипофизе и в яичниках. Конкурентное связывание с эстрогенными рецепторами устраняет сенсибилизацию гипофиза эстроном к гонадолиберину и нормализует соотношение ЛГ/ФСГ, способствует нормализации фолликулоге-неза и восстановлению овуляции. Не исключается его влияние на чувствительность яичника к гонадотррпинам, а также снижение концентрации в крови инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1) и повышение секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ). Применяется по стандартной схеме с 5-го по 9-й день спонтанного или индуцированного цикла по 50—150 мг/сут. Лечение начинают с 50 мг во избежание гиперстимуляции яичников, проводится в течение 3—6 мес. Эффективность восстановления овуляции достигает 40—85%, однако беременность наступает только в половине случаев.
В.М.Сидельникова (2002) механизм стимуляции овуляции кломифена цитратом объясняет следующим образом: кломифен конкурирует с 17-в-эстрадиолом, блокирует эстрогензависимые рецепторы в гипоталамусе и при этом теряет способность реагировать на эндогенные эстрогены. По механизму обратной отрицательной связи усиливается синтез и высвобождение в кровоток гипофизарных го-надотропинов (ФСГ, ЛГ), что обеспечивает стимуляцию созревания фолликула и синтез эстрогенов. После достижения критического уровня эстрогенов в крови по механизму обратной положительной связи происходит начало циклического овуляторного пика ЛГ. При этом заканчивается блокирующее действие кломифена цитрата на эстрогенные рецепторы в гипоталамусе, и он вновь реагирует на эндогенный стероидный сигнал.
При низкой эстрогенной насыщенности организма рекомендуется сочетание кломифена с эстрогенами (микрофоллин по 0,05 мг, или овестин — 0,25 мг, или премарин по 1,25 мг с 5-го по 14-й день цикла, или этинил-эстрадиол по 0,02 мг 2 раза в день с 12-го или 14-го дня цикла по 25—26-й день.
При наличии гирсутизма необходимо предварительное применение антиандрогенных препаратов: нестероидного антиандрогена флута-мида — ингибитора активации 5-L-редуктазы, блокирующего превращение тестостерона в дегидротестостерон (Геворкян М.Я. и др., 2002). Препарат назначается в дозе 250 мг единовременно или за 3 дня до первого приема агониста рилизинг-гормона. (Другие анти-андрогенные препараты представлены в разделе «Лечение больных с гирсутизмом и вирилизмом».)
При сохранении лютеиновой недостаточности или нечувствительности к лечению необходимо дополнить терапию препаратами человеческого хорионического гонадотропина (ЧХГ) (профази, прегнил, хориогонин, хорионический гонадотропин) в дозе от 1500 до 4500 ME на 12—14-й дни цикла при выделении доминантного фолликула. Возможна комбинация клостилбегита с препаратами человеческого менопаузального гонадотропина (метродин, меноген) и рекомби-нантного ФСГ (пуреген) в дозе 75 ME на 3, 5, 7, 9, 11-й дни цикла, на 13-й день вводится профази или прегнил — 4500 ME.
Доза препарата с действием ФСГ — 75 ME; 150 ME; 300 ME — до достижения предовуляторного пика эстрадиола (300—900 нг/мл) в течение 5—7 дней. После появления при УЗ-исследовании доминантного фолликула или нескольких фолликулов диаметром 18 мм и более вводится овуляторная доза профази или прегнила, овуляция Должна наступить в среднем через 36—48 ч.
При стимуляции овуляции клостилбегитом необходимо учесть возможность его побочных эффектов — гиперстимуляцию яични-ков, желудочно-кишечные расстройства, а по данным Т.Я.Пшеничниковой (1989), возможны самопроизвольные выкидыши — до 28% случаев.
При сочетании клостилбегита с гонадотропными гормонами риск гиперстимуляции яичников увеличивается, и дополнительно проявляется сенсибилизация к эндогенному гонадотропину.
Указанные методы индукции овуляции применяются как на I этапе лечения, так и после хирургического — лапароскопической резекции яичников или овариотомии, они применяются индивидуально в зависимости от показателей гонадотропинов, пролактина, тестостерона, ДЭАС, ТТГ, Т4, кортизола и эстрадиола.
Контролем эффективности лечения и профилактики синдрома гиперстимуляции яичников служат исследование уровня эстрадиола, определение диаметра фолликулов, толщины эндометрия, массы тела.
При использовании методов гормональной индукции овуляции необходимо придерживаться следующих правил:
- четкое выполнение технологии методов стимуляции овуляции;
- врач и средний персонал должны иметь соответствующую данной технологии квалификацию;
- применение метода целесообразно в специализированных учреждениях.
При отсутствии эффекта индукции овуляции следует рассмотреть вопрос о возможности применения ЭКО и ПЭ, при этом продолжительность всех видов лечения не должна превышать 2 лет.