Методы гормональной индукции овуляции

Овуляция

В структуре случаев бесплодного брака около 30—40% составляет эндокринное бесплодие, все формы которого объединяет наличие ановуляции. Она является следствием нарушения функции репро­дуктивной системы на различных уровнях, либо следствием наруше­ния функции других эндокринных желез. Применение различных методов стимуляции овуляции позволяет достичь наступления бере­менности в 50—90% случаев эндокринного бесплодия (Кулаков В.И., 2003). Разработаны принципы отбора больных для стимуляции овуля­ции и схемы ее применения при различных формах ановуляции:

• При гипоталамо-гипофизарной дисфункции или недостаточной ее функции. С этой целью используются человеческие менопаузаль-ные гонадотропины, кломифен, антиандрогены, рекомбинант-ный ФСГ, а также аналоги гонадолиберина, рилизинг-гормоны.
• При эндометриозе, в программе экстракорпорального оплодот­ворения и переноса эмбриона, а также для предварительной де-сенситизации гипофиза. Используются рекомбинантный ФСГ, аналоги гонадолиберина.
• При персистирующей ановуляции вследствие гиперинсулинемии (ТИ), гиперандрогении (ГА) и инсулинорезистентности (ИР).

При этих заболеваниях разработаны и апробированы методы ле­чения бесплодия в дополнение к индукторам стимуляции овуляции с применением препаратов группы сенситайзеров — метформин (си-офор) и глитазоны (пиоглитазон). В России в основном применяет­ся метформин.

• При ПКЯ и ожирении.

С учетом ведущей роли ИР и ГИ в патогенезе ПКЯ, а также из­быточного ИМТ (индекса массы тела) для подготовки к стимуляции овуляции целесообразно первоначально провести снижение массы тела с помощью рациональной низкокалорийной диеты или следую­щих препаратов, способствующих снижению ИМТ:

Меридиа (сибутрамин) — препарат центрального действия, бло­кирует обратный захват серотонина и норадреналина в синапсах ги-поталамического центра «насыщения». Применяется по 10—15 мг 1 раз в сутки, продолжительность не менее 3 мес.

Ксеникал (орлистат) — препарат периферического генеза, селек­тивно угнетает желудочно-кишечные липазы («блокатор жира»); 120 мг на каждый основной прием пищи (до 3 капсул в сутки), про­должительность лечения не менее 6 мес.

Снижение массы тела ведет к уменьшению ИР и ГИ. Уменьше­ние объема жировой ткани ведет к снижению уровня метаболиче­ского эстрона и снижает сенсибилизацию гонадотрофов гипофиза к гонадолиберину. Уменьшение веса на 6—8 кг может привести к восстановлению ритма менструаций, но при этом часто сохраня­ется ановуляция или лютеиновая недостаточность. Поэтому после проведенной предварительной терапии гиперинсулинемии при сохранении патологического соотношения ЛГ/ФСГ необходимо провести индукцию овуляции.

• При гиперпролактинемической ановуляции лечение направлено на коррекцию уровня пролактина после уточнения причины гиперпролактинемии (исключение пролактиномы, гипер­функции шишковидной железы и др.).
• При ановуляции с нормальными показателями гонадотропних гормонов.

Стимуляция овуляции гонадотропними гормонами (ХГ, МП) (рекомендуется в случаях, когда нет положительного ответа на геста-гены и кломифен):

Хорионический гонадотропин по 1500 ЕД в 11—13—15—17-й дни цикла. ХГ активно участвует в синтезе прогестерона в желтом теле. По своему действию ХГ близок к Л Г. Однако при длительном приеме он вызывает лютеолитический эффект и гиперстимуляцию яични­ков (Sciall А., 1986).

ХГ и гонабион. Последний обладает действием ХГ, оказывает лю-теотропное действие через активацию ферментной системы и про-стагландина Е₂.

ХГ по 1500 ЕД в 11-13-15-17-й дни цикла, гонабион по 150 ME в те же дни.

AT по 1500 ЕД в 11—13—15—17-й дни цикла и префизон с 5-го по 9-й день цикла, начиная с 1 мг до 2 мг.

МГТ (менопаузальный гонадотропин) по 150 ЕД в 3—5-7-8-й дни цикла, дополнительно ХГ — 1500 ЕД внутримышечно с 11-го по 15-й день цикла.

МГТ— 75 ЕД внутримышечно с 3-го дня цикла в течение 10 дней, ХГ—1500 ЕД внутривенно в 10— 12—14-й дни цикла.

При применении гонадотропных гормонов необходимо по­мнить, что они вызывают гиперстимуляцию яичников, сенсибили­зацию организма с накоплением антител против эндогенных гона­дотропных гормонов, оказывая неблагоприятное влияние на геста-ционный процесс, состояние внутриутробного плода. Назначать их следует не более 3 циклов и только при необходимости (после иссле­дования уровня гонадотропных гормонов).

Для уменьшения риска развития гиперстимуляции яичников следует проводить ежедневный УЗ-контроль за ростом фолликулов, необходимо определение уровня эстрадиола в крови, массы тела и анализ крови на гематокрит и тромбоциты.

При неэффективности стимуляции овуляции препаратами гона-дотропинов или кломифена, для предварительной десенситизации гипофиза применяются аналоги гонадолиберинов:

Лютрелеф — 3,2 мг в течение 10 дней под кожу живота в цирхо-ральном режиме по 20 мкг каждые 90 минут с помощью цикломата.

Бусерелин — синтетический люлиберин. Назначается по 10 мкг/сут-в течение 20—30 дней, либо однократно по 50—100 мкг в преовуляторной фазе, либо 0,2% раствор в носовые ходы в дозе 0,3-0,6 мг/сут.

2 до 4 впрыскиваний с середины лютеиновой фазы (с 21—24-го дня цикла); последующее введение менопаузального гонадотропн­ая — со 2—5-го дня менструальной реакции.

ЛГ РГ — по 25 мкг внутримышечно в течение 7 дней, затем по 50 мкг внутримышечно еще 7 дней, либо 3 дня — по 150 мкг, либо ЛГ рГ по 100 мкг внутривенно капельно на 5-й день цикла в течение 8 ч. В конце инфузии дополнительно вводятся 100 мкг одномоментно. На 15-й день цикла вновь повторяется введение препарата, по 50 мкг внутримышечно с 5-го дня цикла в течение 10 дней.

Рекомендуется сочетание ЛГ РГ с кломифеном. Последний назна­чается с 5-го по 9-й день цикла по 50 мг и ЛГ РГ — по 250 мкг внут­ривенно под контролем эстрогенной насыщенности организма.

Могут применяться синтетические аналоги люлиберина: фенилала-нин, прилин и аналога аминокислотного состава (6—7 аминокислот­ных остатков растительного вещества), высвобождающие гонадотроп-ные гормоны из гипофиза: таликозид, томатозид, мелонгозид и др.

При гиперпролактинемической ановуляции применяются препара­ты бромкриптина (парлодел, бромэргокриптин, бромэргон) либо норпролак, достинекс.

Парлодел рекомендуется в сочетании с гестагенами. В 1-й фазе цикла по 0,25 мг 1 или 2 раза в сутки, дополнительно во 2-й фазе — гестагены (дюфастон с 11-го по 26-й день цикла или утрожестан по 2-3 капсулы в день).

Парлодел в сочетании с кломифеном, эстрадиолом и ХГ  по следую­щей схеме: парлодел с 1-го по 14-й день цикла по 2,5 мг, с 4-го по 6-й день цикла — кломифен по 50 мг, на 13—14-й дни — эстрадиол бензо-ат по 1,5—2,5 мг внутримышечно и через 12—14 ч — 5000 ЕД ХГ вну­тримышечно.

Парлодел в сочетании с кломифеном и гестагеном: в 1-й фазе цик­ла — парлодел по 2,5 мг, кломифен — с 5-го по 9-й день цикла по 50 мг, а во 2-й фазе — гестагены — дюфастон, утрожестан.

При гиперпролактинемии, связанной с гипофункцией щитовидной железы или эутиреоидным зобом, парлодел назначается в сочетании с тиреоидином по следующей схеме: парлодел по 2,5 мг 2 раза в день и тиреоидин по 0,05 г с ежемесячным увеличением его дозы на 0,025—0,05 г/сут. в течение 3—6 мес. под контролем функционально­го состояния щитовидной железы.

Наиболее целесообразно применение препаратов II (норпролак) и ПІ поколения (достинекс) с учетом хорошей переносимости, дли­тельности сохранения нормального уровня пролактина и незначи­тельных осложнений.

При снижении уровня парлодела — гипопролактинемии — церукал по 10 мг 2—3 раза в день в течение 1—2 нед.

Больным с бесплодием при нормальном уровне гонадотропних гормонов, при гиперандрогении, больным ПКЯ без ожирения и без ИР и ГИ после хирургической коррекции ПКЯ рекомендуется до го-надотропных гормонов предварительное применение эстроген-гес-тагенных препаратов — оральных контрацептивов, фемастона, мет-формина, антиандрогенных препаратов, клостилбегита и др.

С этой целью целесообразно назначение следующих препаратов:

• диане-35, жанин или ОК с дозой этинилэстрадиола — 30 мкг (фемоден, марвелон, регулон и др.) в обычном циклическом режиме с расчетом на ребаун-эффект;
• фемостон — комбинированный двухфазный препарат, содер­жащий в качестве эстрогенного компонента микронизирован-ный 17-р-эстрадиол (2 мг), а в качестве гестагенного — дидроге-стерон (дюфастон — 10 мг). Препарат обеспечивает секретор­ную активность эндометрия, способствует сохранению благо­приятного воздействия эстрогенов на липидный профиль кро­ви, не оказывает отрицательного действия на углеводный об­мен, не влияет на гемостаз и не вызывает тромбоэмболических осложнений. При циклической гормонотерапии дополнитель­но рекомендуется назначение витаминов и фолиевой кислоты. В.М.Сидельникова (2002) считает, что назначения только гес-тагенных препаратов во 2-й фазе цикла недостаточно, так»как снижение уровня прогестерона в основном обусловлено низ­ким уровнем эстрогенов в 1 -й фазе цикла из-за формирования неполноценного фолликула. В связи с этим автор для цикличе­ской гормональной стимуляции рекомендует использовать препарат фемостон.

Кломифена цитрат (клостилбегит фирмы Egis, кломид фирмы Hoechst Marion Roussel) является прямым стимулятором овуляции, влияет на все звенья гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, обладает слабым эстрогенным и выраженным антиэстрогенным свойством, обусловленным высоким сродством с рецепторами эстро­генов в клетках-мишенях в гипоталамусе, гипофизе и в яичниках. Конкурентное связывание с эстрогенными рецепторами устраняет сенсибилизацию гипофиза эстроном к гонадолиберину и нормализу­ет соотношение ЛГ/ФСГ, способствует нормализации фолликулоге-неза и восстановлению овуляции. Не исключается его влияние на чувствительность яичника к гонадотррпинам, а также снижение кон­центрации в крови инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1) и повышение секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ). При­меняется по стандартной схеме с 5-го по 9-й день спонтанного или индуцированного цикла по 50—150 мг/сут. Лечение начинают с 50 мг во избежание гиперстимуляции яичников, проводится в течение 3—6 мес. Эффективность восстановления овуляции достигает 40—85%, однако беременность наступает только в половине случаев.

В.М.Сидельникова (2002) механизм стимуляции овуляции кло­мифена цитратом объясняет следующим образом: кломифен конку­рирует с 17-в-эстрадиолом, блокирует эстрогензависимые рецепторы в гипоталамусе и при этом теряет способность реагировать на эндо­генные эстрогены. По механизму обратной отрицательной связи усиливается синтез и высвобождение в кровоток гипофизарных го-надотропинов (ФСГ, ЛГ), что обеспечивает стимуляцию созревания фолликула и синтез эстрогенов. После достижения критического уровня эстрогенов в крови по механизму обратной положительной связи происходит начало циклического овуляторного пика ЛГ. При этом заканчивается блокирующее действие кломифена цитрата на эстрогенные рецепторы в гипоталамусе, и он вновь реагирует на эндогенный стероидный сигнал.

При низкой эстрогенной насыщенности организма рекоменду­ется сочетание кломифена с эстрогенами (микрофоллин по 0,05 мг, или овестин — 0,25 мг, или премарин по 1,25 мг с 5-го по 14-й день цикла, или этинил-эстрадиол по 0,02 мг 2 раза в день с 12-го или 14-го дня цикла по 25—26-й день.

При наличии гирсутизма необходимо предварительное применение антиандрогенных препаратов: нестероидного антиандрогена флута-мида — ингибитора активации 5-L-редуктазы, блокирующего пре­вращение тестостерона в дегидротестостерон (Геворкян М.Я. и др., 2002). Препарат назначается в дозе 250 мг единовременно или за 3 дня до первого приема агониста рилизинг-гормона. (Другие анти-андрогенные препараты представлены в разделе «Лечение больных с гирсутизмом и вирилизмом».)

При сохранении лютеиновой недостаточности или нечувствитель­ности к лечению необходимо дополнить терапию препаратами чело­веческого хорионического гонадотропина (ЧХГ) (профази, прегнил, хориогонин, хорионический гонадотропин) в дозе от 1500 до 4500 ME на 12—14-й дни цикла при выделении доминантного фолликула. Возможна комбинация клостилбегита с препаратами человеческого менопаузального гонадотропина (метродин, меноген) и рекомби-нантного ФСГ (пуреген) в дозе 75 ME на 3, 5, 7, 9, 11-й дни цикла, на 13-й день вводится профази или прегнил — 4500 ME.

Доза препарата с действием ФСГ — 75 ME; 150 ME; 300 ME — до достижения предовуляторного пика эстрадиола (300—900 нг/мл) в течение 5—7 дней. После появления при УЗ-исследовании доми­нантного фолликула или нескольких фолликулов диаметром 18 мм и более вводится овуляторная доза профази или прегнила, овуляция Должна наступить в среднем через 36—48 ч.

При стимуляции овуляции клостилбегитом необходимо учесть возможность его побочных эффектов — гиперстимуляцию яични-ков, желудочно-кишечные расстройства, а по данным Т.Я.Пше­ничниковой (1989), возможны самопроизвольные выкидыши — до 28% случаев.

При сочетании клостилбегита с гонадотропными гормонами риск гиперстимуляции яичников увеличивается, и дополнительно проявляется сенсибилизация к эндогенному гонадотропину.

Указанные методы индукции овуляции применяются как на I эта­пе лечения, так и после хирургического — лапароскопической резек­ции яичников или овариотомии, они применяются индивидуально в зависимости от показателей гонадотропинов, пролактина, тестос­терона, ДЭАС, ТТГ, Т₄, кортизола и эстрадиола.

Контролем эффективности лечения и профилактики синдрома ги­перстимуляции яичников служат исследование уровня эстрадиола, оп­ределение диаметра фолликулов, толщины эндометрия, массы тела.

При использовании методов гормональной индукции овуляции необходимо придерживаться следующих правил:

• четкое выполнение технологии методов стимуляции овуляции;
• врач и средний персонал должны иметь соответствующую дан­ной технологии квалификацию;
• применение метода целесообразно в специализированных уч­реждениях.

При отсутствии эффекта индукции овуляции следует рассмот­реть вопрос о возможности применения ЭКО и ПЭ, при этом про­должительность всех видов лечения не должна превышать 2 лет.