Лечение бесплодия эндокринного генеза связано с назначением гормональных препаратов, которые при неправильном приеме либо при длительном применении могут привести к противоположной клинике — гиперстимуляции яичников.
Гиперстимуляция яичников может быть обусловлена характером препарата, дозой, длительностью приема и чувствительностью яичников к нему. Данный синдром чаще наблюдается при приеме гона-дотропных гормонов (хорионический гонадотропин, пергонал и др.) и кломифена (клостилбегит).
Синдром гиперстимуляции яичников представляет комплекс патологических симптомов:
- увеличение яичников или разрыв их с внутренним кровотечением;
- накопление асцита;
- гидроторакс;
- тромбоэмболия магистральных сосудов.
В последние годы тяжелого клинического проявления этого синдрома не отмечено даже в связи с широким применением экстракорпорального оплодотворения на первом этапе суперовуляции, поскольку оно идет под строгим ультразвуковым контролем.
Патогенез. H.Martikainen et al. (1987), C.Wood et al. (1985) гипер-стимуляцию яичников представляют как следствие увеличения концентрации эстрогенов (эстрадиола) в фолликулиновой фазе прогестерона, гистамина, простагландинов и продуктов метаболизма. Н.В.Гуртовая, В.П.Сметник (1989) утверждают, что увеличение эстрадиола оказывает выраженное действие на функцию гипофиза с последующими изменениями гипофизарной секреции пролактина и гонадотропинов, которые, в свою очередь, оказывают влияние на регуляцию функции желтого тела в лютеиновой фазе цикла. Однако ведущая роль в патогенезе этой патологии с проявлением асцита, гидроторакса, анасарки, нарушением внутрисосудистой коагуляции принадлежит высокоактивным веществам фолликулярной жидкости, которая при гиперстимуляции резко возрастает.
В.П.Сметник и соавт. (1987) ведущим в механизме возникновения гиперстимуляции яичников считают повышенную проницаемость стенок сосудов и допускают развитие данного синдрома в случаях, когда экзогенные гонадотропные гормоны применяются у женщин при наличии в яичниках достаточно зрелых фолликулов, а также при введении больших доз или при длительном их применении. Однако авторы допускают возможным участие в этом и других, неизвестных факторов.
Необходимо отметить, что выявленные ангиогенные свойства фолликулярной жидкости и гормонов яичника при гиперстимуляции яичников раскрывают с новой позиции патогенез этого синдрома (Forman R. et al., 1987; Haning R.V. et al., 1985; Navot D. et al., 1987). Авторы определили наличие высокого уровня проренинов, высокую плазменную активность рениновой и иммунореактивность фолликулярной жидкости, что позволило им подтвердить локальную яичниковую активность ренин-ангиотензинной системы. D.Navot et al. (1987) выявили прямую корреляцию между активностью ренина плазмы и тяжестью синдрома гиперстимуляции яичников. Кроме того, допускают, что местная активность системы ренин-ангиотензин в фолликулярной жидкости через образование новых сосудов и увеличение проницаемости капилляров приводит к увеличению проницаемости капилляров и увеличению яичников, скоплению внеклеточной жидкости. Однако R.V.Haning et al. (1985) убеждены, что увеличение уровня ренина, альдостерона и антидиуретического гормона возникает вторично.
В ряде исследований при проведении комплексного клини-ко-лабораторного исследования пациенток с СГЯ было выявлено повышение уровня опухолевого маркера СА-125 в плазме крови, который является наиболее специфичным для диагностики рака яичников (Кетиладзе Т.М. и др., 1999). Оценка роли СА-125 в развитии и прогнозировании СГЯ в литературе последних лет едина. Наблюдение в динамике за уровнем опухолевого маркера СА-125 в плазме крови пациенток в процессе стимуляции суперовуляции и после нее является ценным дополнительным прогностическим признаком развития СГЯ различной степени. Однако до настоящего времени остаются недостаточно изученными вопросы длительности и характера следовой реакции СА-125 после окончании стимуляции суперовуляции, во время беременности и в отдаленные сроки.
Следовательно, патогенез СГЯ остается не полностью изученным.
Частота возникновения этого синдрома при лечении гонодот-ропными гормонами колеблется, по данным R.Gewelewiez (1973), от 3,2 до 8,8%, а по данным Н.Б.Гуртовой, В.П.Сметник (1989), — от 3,2 до 21%, частота многоплодной беременности — от 9,4 до 39,7%. Причем при лечении больных с аменореей и ановуляцией гиперстимуляция яичников отмечена в 2,5% случаев, а при лечении бесплодия и ановуляции — в 4,3%. При лечении больных кло-мифеном гиперстимуляция отмечена в 4—4,5 раза реже, чем при лечении гонадотропинами.
Т.Я.Пшеничникова (1978) отмечает, что в первые годы применения кломифена частота гиперстимуляции яичников доходила до 20-25% случаев, с постепенным снижением до 4,6%. Из побочных реакций при лечении кломифеном автор называет «приливы» (до 10%), нарушения зрения (1,5%), дерматиты (0,5%), выпадение волос. H.Li (1993) приводит частоту СГЯ в зависимости от степени тяжести: частота при легкой форме — до 23%, средней тяжести — 10% и тяжелой — 2%.
Для своевременного выявления этой серьезной патологии и назначения патогенетической терапии необходимо знать патогенез и клинику синдрома гиперстимуляции яичников.
Содержание
Клиника синдрома гиперстимуляции яичников.
В литературе освещены различные классификации СГЯ.
E.Raban et al. (1967) предложили классификацию СГЯ, которой пользуются клиницисты по настоящее время:
- Легкая форма.
- Средней тяжести.
- Тяжелая.
J.Shenner, D.Weinstein вышеописанную классификацию расширили и дополнили.
Легкая форма
- степень: клиническая симптоматика отсутствует, содержание эстрадиола в плазме более 150 мкг, в моче прегнандиола выше 10 мг.
- степень: к вышеназванным биохимическим изменениям присоединяется увеличение яичников до 5 см в диаметре.
Форма средней тяжести
- боли, чувство тяжести внизу живота дополнительно к изменениям, характеризующим II степень.
- присоединяются тошнота, рвота, понос; размеры яичников — более 5 см в диаметре.
Тяжелая форма
- степень: к описанным симптомам присоединяются асцит, гидроторакс яичники более 12 см в диаметре.
- состояние крайне тяжелое, кроме асцита и гидроторакса развивается гиперкоагуляция, уменьшается перфузия почек, осложняющаяся олигоурией и почечной недостаточностью, яичники резко увеличены, отмечаются их разрывы и перекрут.
При стимуляции кломифеном СГЯ протекает в более легкой форме; гонадотропная стимуляция в 4 раза чаще приводит к развитию синдрома (Li H., 1993). Чаще тяжелые формы СГЯ встречаются при применении агонистов РГ ЛГ (Калинина Е.А., 1993).
Клинические проявления данного синдрома развиваются в течение первой недели или через 1—2 сут. после прекращения лечения (или отмены препарата). Ранними симптомами являются удлинение гипертермической фазы ректальной температуры, увеличение массы тела. В дальнейшем клиника прогрессирует — появляются боли в животе, рвота, головная боль, общая слабость, тошнота, сонливость, одышка, иногда — потеря сознания.
Объективный статус.
Увеличение массы тела, увеличение яичников, болезненность и напряженность их при пальпации, напряжение мышц передней брюшной стенки, снижение АД, тахикардия.
При УЗИ для СГЯ характерным является увеличение диаметра яичников до 60—150 мм. Описаны и другие варианты эхографии яичников при этой патологии: развитие множественных кист яичников диаметром 10—12 мм (Фукс М.А. и др., 1987). Яичники по эхострук-туре могут напоминать «дольку апельсина», максимальное количество развивающихся овулирующих фолликулов может быть равно 30-40, диаметром до 20-30 мм (Юсупов К.Ф., 1990).
Описаны одномоментное появление нескольких фолликулов, развитие кисты желтого тела, многоплодная беременность. Дополнительным методом диагностики является лапароскопия.
При легкой форме гиперстимуляции: размеры яичников до 10 мм, боли в животе; могут наблюдаться признаки разрыва или пе-рекрута кисты, небольшой асцит и увеличение массы тела на 4—5 кг (Сметник В.П., Гуртовая Н.Б., 1989). Наряду с этими изменениями M.K.Eissa et al. (1986) описывают наличие плеврального выпота, ге-моконцентрацию, олигоурию, электролитный дисбаланс, повышение свертываемости крови, нарушение гемостаза.
При тяжелых формах изменения происходят в течение 1—2 сут. от начала появления симптомов дискомфорта в брюшной полости, проявляются внутренним кровотечением или асцитом, плевритом, перикардитом или симптомами почечной недостаточности. У ряда больных возможно появление картины тромбоэмболии магистральных сосудов и флеботромбоза (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1993). Описано увеличение массы тела более чем на 10 кг, отеки быстро нарастают, яичники значительно увеличиваются за счет отека и могут пальпироваться через брюшную стенку в виде больших кистевидных образований.
Патолого-анатомические изменения и гистологическая картина СГЯ впервые описаны J.Esteban-Altiriba (1961). Размеры яичников походят до 10—12 см, множественные фолликулярные и текалютеи-ковые кисты, отек стромы, цианоз; содержимое кист — прозрачная или геморрагическая жидкость. На поверхности яичников — следы разрывов кист и участки некроза.
При гистологическом исследовании яичников выявлены лютеиновые кисты с геморрагической инфильтрацией, лютеинизация фолликулярных кист, некроз коркового вещества, отек стромы с кровоизлиянием, трубы и матка не изменены (Wood С. et al., 1985; Haning R.V et al, 1985).
Диагноз СГЯ не представляет сложности. Необходимо тщательно изучить анамнез (длительность стимуляции овуляции, характер препарата и др.) и клинические проявления заболевания. Обязательно учесть данные УЗ-исследования.
Лечение синдрома гиперстимуляции яичников.
С учетом сложного патогенеза СГЯ рекомендуется лечение больных в условиях стационара консервативным или хирургическим методом — в зависимости от клинических проявлений.
Для решения вопроса о характере консервативной терапии рекомендуется провести следующие методы обследования больной:
- определение электролитов крови, количества белка, остаточного азота, мочевины, гематокрита и коагулограммы;
- определение гемодинамических показателей, диуреза, массы тела;
- УЗИ, особенно с влагалищным датчиком, — для установления размеров и состояния яичников;
- определение содержания эстрадиола в плазме крови.
Схема консервативного лечения строится на основе первичного проявления синдрома, в зависимости от степени повышения проницаемости стенок сосудов, клинических признаков асцита, гидроторакса, данных лабораторных исследований и т.д. (Гуртовая Н.Б., Сметник В.П., 1989, и др.).
Рекомендуется:
- Восстановление и поддержание объема циркулирующей крови путем введения внутривенно плазмы, протеина, альбумина.
- Стимуляция диуреза при олигоанурии посредством введения низкомолекулярных декстранов, способствующих изменению реологических свойств крови (реополиглюкин, поливинилпирролидон).
- Восстановление водно-электролитного баланса — гемодез, не-окомпенсан и др. растворы.
- Для снижения проницаемости капилляров — применение кор-тикостероидных и антигистаминных препаратов.
- При изменении коагулограммы в сторону повышения гемо-концентрации — антикоагулянты.
- Спиринолактон (антагонист альдостерона) по 200—400 мг/сут. в течение 7 дней.
- При прогрессирующем асците — аспирация жидкости через задний свод влагалища под контролем УЗИ — во избежание травмы Увеличенного яичника.
Консервативное лечение проводится при следующем контроле:
- УЗИ половых органов;
- определение электролитов, белка, остаточного азота и мочевины, альдостерона, гематокрита и коагулограмма крови;
- учет гемодинамических показателей, количества введенной и выведенной жидкости и массы тела.
Хирургическое лечение — при признаках внутреннего кровотечения вследствие разрыва яичников, перекрута кистозно измененного яичника (Сметник В.П., 1987, и др.).
Объем хирургического вмешательства должен быть щадящим, с сохранением яичниковой ткани. Хирургическое вмешательство должно сопровождаться вышеуказанными консервативными методами лечения для нормализации общего гомеостаза больной.
Прогноз зависит от тяжести клиники, показателей биохимического исследования, гематокрита и др. При средней тяжести считается благоприятным, симптомы заболевания исчезают постепенно, в течение 3—6 нед. от начала их появления; при тяжелой форме синдрома — прогноз серьезный и зависит от своевременности диагностики и интенсивности проводимой терапии.
Профилактика синдрома гиперстимуляции яичников.
Отбор больных для стимуляции у них овуляции следует проводить тщательно (анамнез, данные базальной температуры, УЗИ яичников, подсчет цервикального числа), с учетом исходного уровня эстрадиола и величины яичников. Дозы кломифена и гонадотропинов следует подбирать индивидуально. Лечение начинают с небольших доз, увеличивают их по мере необходимости. Важно тщательное наблюдение за больными в период лечения и в течение 2—3 нед. после его отмены (контроль уровня эстрогенов в крови, УЗИ). При выраженной тенденции к развитию СГЯ лечение прекращают или уменьшают дозу препаратов, отменяют введение овуляторной дозы хорионического гонадотропина или поддерживающих доз, аспирируют максимально возможное число фолликулов и кист, возникающих при стимуляции.
Уровень эстрогенов в ходе лечения должен соответствовать таковому перед овуляцией.
Следует учитывать, что у женщин с ПКЯ и женщин, получавших в предыдущих циклах ХГ, а также при наступлении беременности, и у женщин с высоким уровнем эстрадиола крови перед началом стимуляции суперовуляции риск развития СГЯ гораздо выше (Navot D., 1988).