Синдром истощения яичников (СИЯ) в литературе представлен под названиями «преждевременный климакс», «преждевременная менопауза», «преждевременная недостаточность яичников».
Термины «преждевременный климакс», «преждевременная менопауза», безусловно, указывают на необратимость процесса, но использование их для характеристики патологического состояния у молодых женщин неоправданно.
Термин «преждевременная недостаточность яичников» указывает на патологический процесс в яичниках, но не раскрывает его сущность. Кроме того, указание на недостаточность функции любого органа всегда предполагает возможность компенсации ее при проведении патогенетической терапии. У больных с СИЯ терапия, направленная на стимуляцию функции яичников, как правило, неэффективна.
В.П.Сметник (1980) представляет анализ и критическую оценку несостоятельности этих терминов и предлагает свое название — «синдром истощения яичников».
Частота данного синдрома в популяции составляет 1,65%; является одной из форм преждевременной яичниковой недостаточности, суть которой в том, что нормально сформированные яичники прекращают свою функцию ранее обычного или ожидаемого времени менопаузы (до 49,1 года).
Синдром проявляется комплексом различных патологических симптомов, в числе которых аменорея, вегетососудистые изменения — «приливы», повышенная потливость, раздражительность, снижение трудоспособности и др. Все эти симптомы появляются у молодых женщин из-за преждевременного истощения яичников вследствие нарушения центральных механизмов регуляции физиологических функций женского организма.
Содержание
Патогенез Синдрома Истощения Яичников.
Существует ряд теорий, объясняющих причины истощения яичников: пре- и постпубертатная деструкция зародышевых клеток яичников, хромосомные аномалии, аутоиммунные расстройства, деструктивные процессы, вызванные туберкулезом, и др. Однако они не раскрывают полностью патогенез данного синдрома. Считают, что он чаще развивается у больных с синдромом трех Х-хромосом.
Н.В.Свечникова и В.Ф.Саенко-Любарская (1959), М.Л. Крымская и соавт. (1965) первичным патогенетическим фактором данного синдрома считают поражение центральных звеньев репродуктивной системы с последующим вовлечением в процесс яичников. Такого же мнения придерживается и N.B. Schwarz (1974). Автор объясняет патогенез данного синдрома поражением яичников вследствие повышенной продукции гонадотропних гормонов, вызывающих преждевременную атрезию фолликулов.
D.M.Sykes и S.Ginsburg (1972), V.B.Manesh (1979) считают, что при данном синдроме происходит первичное поражение яичников. В.И.Бодяжина (1964), В.П.Сметник, З.П.Соколова (1979) и др. исследователи, основываясь на результатах изучения функционального состояния и резервных возможностей гипоталамо-гипофизарной системы у больных с СИЯ, соглашаются с этим утверждением. Авторы наблюдали стабильное сохранение функционального состояния гипоталамо-гипофизарной системы и объясняют данные своих исследований исходным уровнем гонадотропинов в ответ на введение экзогенного рилизинг-гормона. Следовательно, повышенная секреция гонадотропных гормонов у этих больных возникает вторично в ответ на резкое снижение гормональной функции яичников.
Причины первичного поражения яичников В.П.Сметник и Е.А.Кириллова (1986) связывают с наследственными факторами. На основании клинико-генетических исследований авторы указывают на роль генетических и средовых факторов в возникновении синдрома истощения яичников. Генеалогический анамнез у больных с СИЯ в 21,4% случаев оказался генетически более отягощенным (аменорея, олигоменорея, поздняя менархе, ранний климакс).
Наследственной причиной данного синдрома Е.А.Кириллова (1989) считает мутацию гена, причем механизм наследования различен в конкретных семьях. Автор отмечает, что наблюдается аутосомно-доминантный тип передачи патологического гена, а у 10—12% больных выявляются хромосомные аномалии в кариотипе.
В 16,4% случаев у больных отмечается нарушение менструальной функции, в ряде случаев аналогичные аномалии отмечены у родственниц (мать, сестра). Кроме того, у большинства из них (81%) были неблагоприятные факторы в периоде внутриутробного развития, в пре- и пубертатном периодах: гестозы, экстрагенитальная патология у матери, высокий инфекционный индекс в детстве.
Кроме того, авторы также не исключают развития данного синдрома под воздействием на зародышевые клетки различных повреждающих факторов в пре- и постпубертатном периоде, т.е. влияние средовых факторов. В.П.Сметник (1986) допускает, что на фоне неполноценного генома любые экзогенные воздействия (инфекция, интоксикация, стрессы и др.) могут способствовать атрезии фолликулярного аппарата яичников.
В качестве одной из причин Синдрома Истощения Яичников не исключается галактоземия (при наследственном нарушении обмена галактозы) вследствие прямого влияния галактазы на яичники или вследствие изменения углеводных частей ФСГ, ЛГ, когда они становятся неактивными.
Следовательно, СИЯ — мультифакторное заболевание, связанное с генными заболеваниями, гипоталамическими поражениями, с родовыми инфекциями, интоксикациями, стрессами, голоданием, радиацией и др.
В. П. Сметник (1980) представляет подробные данные 52 женщин, обследованных на предмет наличия синдрома истощения яичников. В обследовании этих больных применены следующие методы: краниография, ГСГ, ППГ, определение полового хроматина и кариоти-па, ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола и кортизола. В анамнезе у 65% женщин выявлены крайне тяжелые материально-бытовые условия (стрессы, голодание и др.), половина из них родились в годы войны. В детстве было много перенесенных инфекционных заболеваний: паротит, краснуха, хронический тонзиллит — в 4 раза чаще, чем в популяции; в период взрослой жизни — интоксикации, рентгеновское облучение, работа с токсическими веществами. У 80% больных был тяжелый преморбидный фон. У 28 женщин изучены и генеалогические данные. Оказалось, что у пробандов в 46,4% наблюдались различные нарушения менструальной функции. Среди родственников 1-й и 2-й степени родства, у 13,4% из них, было первичное бесплодие. У 21% больных заболевание началось с появления стойкой аменореи, у остальных — с гипоменструального синдрома длительностью от 0,5 до 5 лет с дальнейшей аменореей.
При обследовании больных выявлены гипотрофические изменения молочных желез, наружных половых органов; обменно-трофических изменений не отмечено. Содержание полового хроматина в ядрах клеток слизистой рта в среднем (19,3+1,0)%; аномалии ка-риотипа обнаружены только в 3,5% случаев, что позволяет исключить хромосомную аберрацию как причину преждевременного истощения яичников. По тестам функциональной диагностики получены свидетельства выраженной гипофункции яичников: симптом зрачка был отрицательным, базальная температура свидетельствовала о гипофункции яичников. Маточная форма аменореи была исключена.
При исследовании гормонов выявлено следующее: уровень эст-радиола в плазме крови составил (25,8+2,3) нг/мл (при норме от 40 до 300 нг/мл). Таким образом, эстрадиол практически не синтезируется в гонадах у этих женщин. Проба с прогестероном (гестагена-ми) оказалась отрицательной. Проба с дексаметазоном и ХГ показала резкое снижение кортизола с (53,7±4,1) до (2,2±0,7) нг/мл, что указывает на явное торможение системы АКТГ—кора надпочечников. На фоне введения ХГ стимуляция яичников не выявлена, автор отмечает даже снижение уровня эстрадиола. Проба с кломифе-ном (спустя 2—3 мес.) также была отрицательная, увеличение уровня эстрадиола и КПИ не отмечено. Уровень ФСГ был повышен в 10—15 раз, а ЛГ — в 4 раза. При введении ЛГ-РГ отмечено еще большое повышение ФСГ и ЛГ. После введения эстрадиола наблюдается снижение ФСГ. Повышение уровня гонадотропных гормонов и адекватная реакция их на введение ЛГ-РГ позволили полагать, что при СИЯ резервные способности гипоталамо-гипофизар-ной системы сохранены.
Рядом авторов высказывается мнение об участии в генезе данного синдрома аутоиммунных процессов. W.M.Hagne et al. (1987) при обследовании 70 женщин со вторичной аменореей в молодом возрасте у 4 из них выявили семейную тенденцию к ранней менопаузе, у 3 из 50 больных обнаружены антитела к яичниковой ткани, а у 24 — к другим тканям различных органов. M.D.Damewood et al. (1986) при этом синдроме у 14 больных из 27 выявили антиовариаль-ные антитела в клетках гранулезной оболочки и в ооцитах у 9 из 14 больных. При изучении клеточного иммунитета выявлено увеличение Т-клеток, особенно Т-хелперов, а количество Т-супрессоров и В-клеток не превышало показателей здоровых женщин. Уровни JgG, JgA и JgM не превышали таковых у здоровых. Выявлено также снижение активности ингибиции миграции лактофагов при использовании AT Haemaphiles influenzae, Candida albicans u vuridase (Mignot M.H. et al., 1989). У большинства больных обнаружены аутоиммунные феномены. С учетом того, что аутоиммунные заболевания могут длительное время не проявляться клиническими симптомами, авторы считают, что необходим дальнейший иммунологический конт-роль за женщинами с СИЯ. Следовательно, они не исключают иммунологический генез данного синдрома.
Клиника Синдрома Истощения Яичников.
Клиника СИЯ чаще проявляется в возрасте 37—38 лет и развивается в результате выключения половой железы на фоне неизмененной функции гипоталамо-гипофизарной системы с проявлением всех симптомов, характерных для дефицита эстрогенов (Сметник В.П., 1980). Характерным является аменорея либо олигоменорея с последующим стойким прекращением менструации. Вегетативная симптоматика («приливы» жара к голове) начинается через 1—2 мес. после прекращения менструации, затем присоединяются слабость, головные боли, быстрая утомляемость, боли в области сердца, снижение трудоспособности и др. симптомы вегетативных расстройств. Автор считает, что климактерический синдром возникает в результате выключения функции половых желез на фоне своеобразного диэнцефального синдрома и характеризуется многочисленными симптомами на фоне обменнотрофических нарушений. M.M.Alper et al. (1986) считают, что преждевременная менопауза при СИЯ может иметь циклический характер, т.е. у части больных может наступить беременность. Авторы отмечают, что у 6 больных, у которых после тяжелых заболеваний возник СИЯ, после заместительной терапии (эстрогены, прогестерон) наступила беременность. На основании этого высказывают предположение, что экзогенные эстрогены могут сенсибилизировать клетки гранулезы к воздействию ФСГ и индуцировать овуляцию.
В объективном статусе у больных с СИЯ выявляется следующее. Все они правильного телосложения, типичного женского фенотипа. Молочные железы обычные, выделения из сосков отсутствуют. При гинекологическом осмотре — наружные половые органы без особенностей, шейка и тело матки гипопластичны.
На ГСГ у подавляющего большинства больных отмечаются уменьшение размеров матки и резкое истончение ее слизистой оболочки; маточные трубы, как правило, проходимы.
На ППГ яичники значительно уменьшены в размерах, уплотнены, наружная структура сохранена, матка малых размеров.
При ультразвуковом исследовании:
- размеры матки небольшие (длина 25—30 мм, переднезадний размер уменьшен до 17—25 мм, поперечный — 20—25 мм). Размер матки почти соответствует II степени генитального инфантилизма, описанного М.А.Фуксом и соавт. (1987). Структура матки однородная, полость ее визуализируется в виде линейного эхосигнала. Яичники уменьшены в размерах: длина до 28 мм, ширина — 17—19 мм, толщина — 19 мм. Структура яичников гомогенная, умеренно гиперэхогенного характера, иногда в строме можно визуализировать мелкие, до 2—3 мм, жидкостные образования (фолликулы).
При лапароскопии:
- яичники уменьшенных размеров, желтоватого цвета. Корковый слой превращен в соединительную ткань, отмечается полное отсутствие фолликулов и желтого тела (Данченко ОВ., 1989). Автор при лапароскопии среди больных с эндокринным бесплодием в 14,9% случаев выявил СИЯ. Данный метод исследования для диагностики синдрома истощения яичников является ценным и объективным.
Гистологическое исследование биоптатов яичников:
- фолликулы не обнаруживаются, строма яичников местами фибротизирована, с единичными примордиальными фолликулами, или строма яичников с единичными белыми и фиброзными телами. Биопсия эндометрия — стадия атрофии (Данченко О.В., 1989). Однако при введении эстроген-гестагенных препаратов появляется менструальноподоб-ная реакция, что указывает на сохранение чувствительности рецепторов эндометрия к половым гормонам.
Тесты функциональной диагностики:
- симптом «зрачка» всегда отрицательный; кариопикнотический индекс снижен Д° 0—5%, цервикальное число 1-0 баллов. Базальная температура монофазная.
Половой хроматин — N; кариотип был нарушен только у одной больной (Сметник В.П., 1980).
Гормональный статус. Уровень ФСГ повышен (в 3 раза превышает овуляторный и в 10—15 раз — базальный), в среднем (118,7± 7,4) мЕ/л; содержание ЛГ приближается к уровню его в период овуляторного пика [(51,8+2,3) мЕ/л]. Индекс ЛҐ/ФСГ 0,4:0,2. Секреция гонадотропных гормонов возрастает вторично в ответ на снижение гормональной функции яичников. Уровень эстрадиола в плазме резко снижен [(28,1+2,4) нг/мл], соответствует показателям после овариэктомии. Количество пролактина в крови несколько снижено.
Электроэнцефалографические исследования Н.М.Ткаченко, В.П.Сметник (1984) у ряда больных выявили нарушения, характерные для патологии гипоталамических структур. Они проявлялись функциональными сдвигами ЦНС, и авторы связывают их с активацией адренергических структур гипоталамуса. Необратимых деструктивных изменений обнаружено не было. После введения эстрогенов происходило полное восстановление электрической активности мозга, что указывало на избирательное действие половых стероидов на адренергические структуры ретикулярной формации ствола мозга. Стойкие сдвиги, характерные для электрофизиологической активности мозга, авторы связывают со значительным снижением уровня половых стероидов.
Гормональные пробы:
- Проба с прогестероном, Менструальноподобная реакция не наблюдается.
- Проба с эстрогенами или гестагенами (в циклическом режиме). У всех больных на фоне улучшения общего состояния возможно появление менструальноподобной реакции через 3-5 дней после отмены прогестерона, что подтверждает выраженность гипофункции яичников и сохранение функциональной активности эндометрия. Эти гормональные пробы направлены на выявление функциональной возможности гонад и реактивности эндометрия.
- Проба с дексаметазоном и ХГ. После введения дексаметазона отмечается резкое снижение уровня кортизола в крови с (53,7±4,1) по (2,2+0,7) нг/мл, что указывает на торможение деятельности системы АКТГ — кора надпочечников. При введении ХГ не выявляется активации функции яичников.
- Проба с кломифеном. Назначается по 100 мг в день в течение 5 дней. Эта проба обычно отрицательная, т.е. не происходит увеличения кариопикнотического индекса и повышения базальной температуры; феномен «зрачка» отрицательный; уровень эстрадиола до и после пробы не изменяется.
- Проба с эстрадиолом. Направлена на уточнение патогенетических механизмов нарушения секреции гонадотропных гормонов. После введения эстрадиола отмечено закономерное снижение уровня гонадотропинов, что свидетельствует о сохранности и функционировании механизмов обратной связи между гипоталамо-гипофи-зарными структурами и половыми стероидами (Сметник В.П., 1986).
- Проба с ЛГ-РГ. Положительная. Она направлена на выявление резервных возможностей гипоталамо-гипофизарной системы. При этом В.П. Сметник отметила увеличение исходно повышенных уровней ФСГ и ЛГ, что свидетельствует о сохранности резервных возможностей гипоталамо-гипофизарной системы.
С.Ю.Кузнецов (1995) изучал динамику некоторых показателей липидного спектра крови и плотности костной ткани. Выявлены существенные изменения липидного спектра крови при всех формах аменореи и в том числе при синдроме СИЯ, высокий уровень триг-лицеридов (ТГ), снижение плотности костей в точках 1/3 и 1/20 лучевой кости по сравнению с данными у здоровых женщин репродуктивного возраста соответственно на 9,8 и 25,3%, что указывает на преобладание у больных с СИЯ процессов резобции костной ткани. На основании результатов своих исследований авторы гипоэстроге-нию у больных с синдромом СИЯ объясняют обменно-эндокринными нарушениями, в том числе увеличением атерогенного потенциала крови. Высокое содержание антиатерогенных липопротеинов крови свидетельствует о высоком риске развития атеросклероза, сердечно-сосудистой патологии при данном синдроме. W.J.Jerber (1994) выявил однонаправленные изменения у больных с СИЯ, синдромом постовариэктомии и у женщин в период постменопаузы.
Остеопения у больных после овариэктомии значительно превышала таковую в периоде постменопаузы. Все эти изменения указывают на риск развития атеросклероза, ишемической болезни сердца и остеопороза. С.Ю.Кузнецов применил лечение СИЯ антеовином (6 мес.) и пресомином и отметил исчезновение симптомов, харак-терньгх для гипоэстрогении. Через 3 мес. после лечения пресомином наступило полное восстановление антиатерогенного потенциала крови. Процесс деминерализации костной ткани был остановлен Подобные результаты получены и W.J.Jerber, S.Polacios et al. (1994). На основании данных литературы и собственных исследований С.Ю.Кузнецов делает вывод о необходимости назначения молодым женщинам с длительным дефицитом эстрогенов заместительной гормональной терапии с целью профилактики у них развития атеросклероза и остеопороза.
В работах, выполненных в отделении эндокринологии НЦАГиП РАМН (Сметник В.П. и др., 2001), была установлена минеральная плотность костной ткани (МПКТ) у молодых женщин при различных формах аменореи и после овариэктомии. Состояние МПКТ бедренной кости и позвоночника при СИЯ было аналогично таковому у женщин после овариэктомии (более 2—5 лет) без применения ЗГТ.
Обобщая возможности диагностики СИЯ, можно выделить следующие методы: хорошо собранный анамнез; исследование уровня гипофизарных и яичниковых гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиол); проведение гормональных проб, УЗИ, лапароскопии и биопсии гонад. Наиболее ценными для диагностики являются исследование гормонов и лапароскопия с биопсией яичников.
Дифференциальная диагностика.
Синдром истощения яичников необходимо дифференцировать от синдрома резистентных яичников, опухоли гипофиза и других заболеваний.
- Для синдрома резистентных яичников характерны полное отсутствие вазомоторных симптомов, умеренная эстрогенная насыщенность, эпизодические самостоятельные менструации. При УЗИ и на ППГ: матка и яичники обычно нормальных размеров. Макро- и микроскопически яичники не изменены. Уровень гонадотропных гормонов несколько повышен. Имеется умеренная эстрогенная насыщенность. При введении больших доз гонадотропинов редко наблюдается активация функции яичников. При этой патологии сохраняется фолликулярный аппарат, поражаются цитоплазматические рецепторы, в связи с чем наступает нарушение менструальной функции.
- При гипогонадотропном гипогонадизме уровень гонадотропинов низкий, отсутствуют вазомоторные расстройства и признаки полового инфантилизма. Пробы на стимуляцию яичников с ХГ, кломифеном положительные. При лапароскопии: яичники небольшие, просвечивают фолликулы, наличие их подтверждается и гистологически.
- При опухоли гипофиза выявляются характерные данные при лучевых методах исследования (рентгенографии черепа, МРТ)> офтальмологических, неврологических и др.
- Туберкулез гениталий. Характерный анамнез, хроническое т чение воспалительного процесса, бесплодие. При этой патологии истощение яичников возможно при тяжелом процессе (пиоовария).
диагностические критерии | Синдром
резистентных яичников |
Синдром истощения яичников | Дисгенезия гонад |
1 | 2 | 3 | 4 |
Аменорея | Аменорея первичная или вторичная после регулярных менструальных циклов или редкие эпизодические менструации | Аменорея после периода регулярных менструаций и репродуктивного благополучия | Аменорея первичная или вторичная после нескольких нерегулярных менструаций |
«Приливы» | Могут быть
невыраженные «приливы» |
Выраженные «приливы», повышенная потливость, снижение трудоспособности. На фоне приема гормональных препаратов — исчезновение «приливов», улучшение состояния | «Приливов» нет или могут возникать после отмены гормонотерапии |
Сухость во влагалище | Непостоянно | Сухость во влагалище | Редко |
Проба с прогестероном | Положительная в 84% случаев | Отрицательная | Отрицательная |
Проба с пергоналом | Может быть положительная | Отрицательная | Отрицательная |
Проба на
циклическую гормонотерапию |
Положительная | Положительная | Положительная |
Фенотип | Женский | Женский | Недоразвитие вторичных признаков: их формирование отмечается на фоне приема циклической гормонотерапии |
Генотип | 46 XX | 46 XX | Мозаицизм
делеции, транслокации, моногенные мутации |
Половой хроматин | В пределах нормы | В пределах нормы | Снижен |
Лечение.
С учетом истощения фолликулярного аппарата яичников нецелесообразно и небезразлично для больной проводить лечение, направленное на стимуляцию функции яичников. Эст-рогенные гормоны, повышая исходно высокий уровень гонадо-тропинов, могут способствовать активации гиперпластических процессов в органах-мишенях для гонадотропинов: молочные железы, мозговой слой надпочечников (Сметник В.П., 1980). Однако D.Kreiner et al. (1988) доказаны спонтанные и фармакологически вызванные ремиссии у этих больных. У 7 больных с недостаточностью яичников при продолжительности аменореи от 2 до 14 лет была вызвана овуляция, а у 3 из них наступила беременность. Больные получали в качестве заместительной терапии ми-кронизированный Э2 в возрастающих дозах с поддерживающими дозами прогестерона.
Заместительная гормонотерапия дает наилучшие результаты и является этиопатогенетической. Применяются фемостон, климо-норм, климен, оргаметрил, у молодых женщин — мерсилон, марве лон, новинет, регулон, логест, силест. В возрасте до 40 лет целесоо разно регулировать цикл, далее дозу препаратов можно уменьшит либо назначить фемостон, ливиал для лечения вегетососудистых расстройств, профилактики мочеполовых нарушений, раннего атеросклероза, ИБС, инсульта и остеопороза. Лечение следует провопить до возраста естественной менопаузы.
Данную терапию следует сочетать с общесоматическими и санаторно-курортными методами (ЛФК, иглотерапия, массаж воротниковой зоны, электрофорез по Щербаку, электроаналгезия, психотерапия, аутотренинг; водные процедуры — циркулярный душ и душ Шарко, йодобромные, углекислые, жемчужные, хвойные, радоновые ванны).
Витаминотерапия: витамины С, Е, группы В. Седативная терапия: грандаксин, новопассит, валериана, боярышник, пион.
Из негормональных препаратов с содержанием фитоэстрогенов — ременс, климактоплан, климадинон, альтера плюс.
Продукты, богатые фитоэстрогенами, — проросшие зерна пшеницы, ржи, рис, орехи, ягоды, соя, клевер красный, авраамово дерево, люцерна посевная, картофельный сок, шалфей, имбирь и др.
Рациональное ведение больных ведет к нормализации качества жизни. Восстановление репродукции возможно при применении ЭКО с использованием донорских ооцитов.