Симптомы и лечение Синдрома истощения яичников (СИЯ). Галактоземия возможная причина СИЯ

Синдром истощения яичников (СИЯ) в литературе представлен под названиями «преждевременный климакс», «преждевременная менопауза», «преждевременная недостаточность яичников».

Термины «преждевременный климакс», «преждевременная ме­нопауза», безусловно, указывают на необратимость процесса, но ис­пользование их для характеристики патологического состояния у молодых женщин неоправданно.

Термин «преждевременная недостаточность яичников» указы­вает на патологический процесс в яичниках, но не раскрывает его сущность. Кроме того, указание на недостаточность функции лю­бого органа всегда предполагает возможность компенсации ее при проведении патогенетической терапии. У больных с СИЯ терапия, направленная на стимуляцию функции яичников, как правило, неэффективна.

В.П.Сметник (1980) представляет анализ и критическую оценку несостоятельности этих терминов и предлагает свое название — «синдром истощения яичников».

Частота данного синдрома в популяции составляет 1,65%; явля­ется одной из форм преждевременной яичниковой недостаточности, суть которой в том, что нормально сформированные яичники пре­кращают свою функцию ранее обычного или ожидаемого времени менопаузы (до 49,1 года).

Синдром проявляется комплексом различных патологических симптомов, в числе которых аменорея, вегетососудистые изменения — «приливы», повышенная потливость, раздражительность, снижение трудоспособности и др. Все эти симптомы появляются у молодых женщин из-за преждевременного истощения яичников вследствие нарушения центральных механизмов регуляции физиологических функций женского организма.

Патогенез Синдрома Истощения Яичников.

Существует ряд теорий, объясняющих причины истощения яичников: пре- и постпубертатная деструкция зароды­шевых клеток яичников, хромосомные аномалии, аутоиммунные расстройства, деструктивные процессы, вызванные туберкулезом, и др. Однако они не раскрывают полностью патогенез данного синдрома. Считают, что он чаще развивается у больных с синдромом трех Х-хромосом.

Н.В.Свечникова и В.Ф.Саенко-Любарская (1959), М.Л. Крым­ская и соавт. (1965) первичным патогенетическим фактором данно­го синдрома считают поражение центральных звеньев репродуктив­ной системы с последующим вовлечением в процесс яичников. Та­кого же мнения придерживается и N.B. Schwarz (1974). Автор объяс­няет патогенез данного синдрома поражением яичников вследствие повышенной продукции гонадотропних гормонов, вызывающих преждевременную атрезию фолликулов.

D.M.Sykes и S.Ginsburg (1972), V.B.Manesh (1979) считают, что при данном синдроме происходит первичное поражение яичников. В.И.Бодяжина (1964), В.П.Сметник, З.П.Соколова (1979) и др. ис­следователи, основываясь на результатах изучения функционально­го состояния и резервных возможностей гипоталамо-гипофизарной системы у больных с СИЯ, соглашаются с этим утверждением. Авто­ры наблюдали стабильное сохранение функционального состояния гипоталамо-гипофизарной системы и объясняют данные своих ис­следований исходным уровнем гонадотропинов в ответ на введение экзогенного рилизинг-гормона. Следовательно, повышенная секре­ция гонадотропных гормонов у этих больных возникает вторично в ответ на резкое снижение гормональной функции яичников.

Причины первичного поражения яичников В.П.Сметник и Е.А.Кириллова (1986) связывают с наследственными факторами. На основании клинико-генетических исследований авторы указы­вают на роль генетических и средовых факторов в возникновении синдрома истощения яичников. Генеалогический анамнез у больных с СИЯ в 21,4% случаев оказался генетически более отягощенным (аменорея, олигоменорея, поздняя менархе, ранний климакс).

Наследственной причиной данного синдрома Е.А.Кириллова (1989) считает мутацию гена, причем механизм наследования разли­чен в конкретных семьях. Автор отмечает, что наблюдается аутосомно-доминантный тип передачи патологического гена, а у 10—12% больных выявляются хромосомные аномалии в кариотипе.

В 16,4% случаев у больных отмечается нарушение менструальной функции, в ряде случаев аналогичные аномалии отмечены у род­ственниц (мать, сестра). Кроме того, у большинства из них (81%) были неблагоприятные факторы в периоде внутриутробного разви­тия, в пре- и пубертатном периодах: гестозы, экстрагенитальная па­тология у матери, высокий инфекционный индекс в детстве.

Кроме того, авторы также не исключают развития данного синд­рома под воздействием на зародышевые клетки различных повреж­дающих факторов в пре- и постпубертатном периоде, т.е. влияние средовых факторов. В.П.Сметник (1986) допускает, что на фоне не­полноценного генома любые экзогенные воздействия (инфекция, интоксикация, стрессы и др.) могут способствовать атрезии фолли­кулярного аппарата яичников.

В качестве одной из причин Синдрома Истощения Яичников не исключается галактоземия (при наследственном нарушении обмена галактозы) вследствие пря­мого влияния галактазы на яичники или вследствие изменения угле­водных частей ФСГ, ЛГ, когда они становятся неактивными.

Следовательно, СИЯ — мультифакторное заболевание, связан­ное с генными заболеваниями, гипоталамическими поражениями, с родовыми инфекциями, интоксикациями, стрессами, голоданием, радиацией и др.

В. П. Сметник (1980) представляет подробные данные 52 женщин, обследованных на предмет наличия синдрома истощения яичников. В обследовании этих больных применены следующие методы: кра­ниография, ГСГ, ППГ, определение полового хроматина и кариоти-па, ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола и кортизола. В анамнезе у 65% женщин выявлены крайне тяжелые материально-бытовые условия (стрессы, голодание и др.), половина из них родились в годы войны. В детстве было много перенесенных инфекционных заболеваний: паротит, краснуха, хронический тонзиллит — в 4 раза чаще, чем в по­пуляции; в период взрослой жизни — интоксикации, рентгеновское облучение, работа с токсическими веществами. У 80% больных был тяжелый преморбидный фон. У 28 женщин изучены и генеалогичес­кие данные. Оказалось, что у пробандов в 46,4% наблюдались раз­личные нарушения менструальной функции. Среди родственников 1-й и 2-й степени родства, у 13,4% из них, было первичное беспло­дие. У 21% больных заболевание началось с появления стойкой аме­нореи, у остальных — с гипоменструального синдрома длительнос­тью от 0,5 до 5 лет с дальнейшей аменореей.

При обследовании больных выявлены гипотрофические измене­ния молочных желез, наружных половых органов; обменно-трофических изменений не отмечено. Содержание полового хроматина в ядрах клеток слизистой рта в среднем (19,3+1,0)%; аномалии ка-риотипа обнаружены только в 3,5% случаев, что позволяет исклю­чить хромосомную аберрацию как причину преждевременного истощения яичников. По тестам функциональной диагностики получены свидетельства выраженной гипофункции яичников: симптом зрачка был отрицательным, базальная температура сви­детельствовала о гипофункции яичников. Маточная форма аме­нореи была исключена.

При исследовании гормонов выявлено следующее: уровень эст-радиола в плазме крови составил (25,8+2,3) нг/мл (при норме от 40 до 300 нг/мл). Таким образом, эстрадиол практически не синтези­руется в гонадах у этих женщин. Проба с прогестероном (гестагена-ми) оказалась отрицательной. Проба с дексаметазоном и ХГ пока­зала резкое снижение кортизола с (53,7±4,1) до (2,2±0,7) нг/мл, что указывает на явное торможение системы АКТГ—кора надпочечни­ков. На фоне введения ХГ стимуляция яичников не выявлена, ав­тор отмечает даже снижение уровня эстрадиола. Проба с кломифе-ном (спустя 2—3 мес.) также была отрицательная, увеличение уров­ня эстрадиола и КПИ не отмечено. Уровень ФСГ был повышен в 10—15 раз, а ЛГ — в 4 раза. При введении ЛГ-РГ отмечено еще большое повышение ФСГ и ЛГ. После введения эстрадиола наблю­дается снижение ФСГ. Повышение уровня гонадотропных гормо­нов и адекватная реакция их на введение ЛГ-РГ позволили пола­гать, что при СИЯ резервные способности гипоталамо-гипофизар-ной системы сохранены.

Рядом авторов высказывается мнение об участии в генезе данно­го синдрома аутоиммунных процессов. W.M.Hagne et al. (1987) при обследовании 70 женщин со вторичной аменореей в молодом возрасте у 4 из них выявили семейную тенденцию к ранней менопа­узе, у 3 из 50 больных обнаружены антитела к яичниковой ткани, а у 24 — к другим тканям различных органов. M.D.Damewood et al. (1986) при этом синдроме у 14 больных из 27 выявили антиовариаль-ные антитела в клетках гранулезной оболочки и в ооцитах у 9 из 14 больных. При изучении клеточного иммунитета выявлено увеличе­ние Т-клеток, особенно Т-хелперов, а количество Т-супрессоров и В-клеток не превышало показателей здоровых женщин. Уровни JgG, JgA и JgM не превышали таковых у здоровых. Выявлено также снижение активности ингибиции миграции лактофагов при исполь­зовании AT Haemaphiles influenzae, Candida albicans u vuridase (Mignot M.H. et al., 1989). У большинства больных обнаружены ауто­иммунные феномены. С учетом того, что аутоиммунные заболева­ния могут длительное время не проявляться клиническими симпто­мами, авторы считают, что необходим дальнейший иммунологичес­кий конт-роль за женщинами с СИЯ. Следовательно, они не исклю­чают иммунологический генез данного синдрома.

Клиника Синдрома Истощения Яичников.

Клиника СИЯ чаще проявляется в возрасте 37—38 лет и развивается в результате выключения половой железы на фоне неизмененной функции гипоталамо-гипофизарной системы с проявлением всех симптомов, характерных для дефицита эстроге­нов (Сметник В.П., 1980). Характерным является аменорея либо олигоменорея с последующим стойким прекращением менструа­ции. Вегетативная симптоматика («приливы» жара к голове) начина­ется через 1—2 мес. после прекращения менструации, затем присоединяются слабость, головные боли, быстрая утомляемость, боли в области сердца, снижение трудоспособности и др. симптомы веге­тативных расстройств. Автор считает, что климактерический синдром возникает в результате выключения функции половых желез на фоне своеобразного диэнцефального синдрома и характеризуется многочисленными симптомами на фоне обменнотрофических на­рушений. M.M.Alper et al. (1986) считают, что преждевременная ме­нопауза при СИЯ может иметь циклический характер, т.е. у части больных может наступить беременность. Авторы отмечают, что у 6 больных, у которых после тяжелых заболеваний возник СИЯ, после заместительной терапии (эстрогены, прогестерон) наступила бере­менность. На основании этого высказывают предположение, что эк­зогенные эстрогены могут сенсибилизировать клетки гранулезы к воздействию ФСГ и индуцировать овуляцию.

В объективном статусе у больных с СИЯ выявляется следующее. Все они правильного телосложения, типичного женского фенотипа. Молочные железы обычные, выделения из сосков отсутствуют. При гинекологическом осмотре — наружные половые органы без осо­бенностей, шейка и тело матки гипопластичны.

На ГСГ у подавляющего большинства больных отмечаются уменьшение размеров матки и резкое истончение ее слизистой обо­лочки; маточные трубы, как правило, проходимы.

На ППГ яичники значительно уменьшены в размерах, уплотне­ны, наружная структура сохранена, матка малых размеров.

При ультразвуковом исследовании:

• размеры матки небольшие (длина 25—30 мм, переднезадний размер уменьшен до 17—25 мм, по­перечный — 20—25 мм). Размер матки почти соответствует II степени генитального инфантилизма, описанного М.А.Фуксом и соавт. (1987). Структура матки однородная, полость ее визуализируется в виде линейного эхосигнала. Яичники уменьшены в размерах: дли­на до 28 мм, ширина — 17—19 мм, толщина — 19 мм. Структура яич­ников гомогенная, умеренно гиперэхогенного характера, иногда в строме можно визуализировать мелкие, до 2—3 мм, жидкостные образования (фолликулы).

При лапароскопии:

• яичники уменьшенных размеров, желтовато­го цвета. Корковый слой превращен в соединительную ткань, отме­чается полное отсутствие фолликулов и желтого тела (Данченко ОВ., 1989). Автор при лапароскопии среди больных с эндокринным бесплодием в 14,9% случаев выявил СИЯ. Данный метод исследова­ния для диагностики синдрома истощения яичников является цен­ным и объективным.

Гистологическое исследование биоптатов яичников:

• фолликулы не обнаруживаются, строма яичников местами фибротизирована, с единичными примордиальными фолликулами, или строма яични­ков с единичными белыми и фиброзными телами. Биопсия эндомет­рия — стадия атрофии (Данченко О.В., 1989). Однако при введении эстроген-гестагенных препаратов появляется менструальноподоб-ная реакция, что указывает на сохранение чувствительности рецеп­торов эндометрия к половым гормонам.

Тесты функциональной диагностики:

• симптом «зрачка» всегда от­рицательный; кариопикнотический индекс снижен Д° 0—5%, цервикальное число 1-0 баллов. Базальная температура монофазная.

Половой хроматин — N; кариотип был нарушен только у одной больной (Сметник В.П., 1980).

Гормональный статус. Уровень ФСГ повышен (в 3 раза превы­шает овуляторный и в 10—15 раз — базальный), в среднем (118,7± 7,4) мЕ/л; содержание ЛГ приближается к уровню его в период овуляторного пика [(51,8+2,3) мЕ/л]. Индекс ЛҐ/ФСГ 0,4:0,2. Се­креция гонадотропных гормонов возрастает вторично в ответ на снижение гормональной функции яичников. Уровень эстрадиола в плазме резко снижен [(28,1+2,4) нг/мл], соответствует показате­лям после овариэктомии. Количество пролактина в крови не­сколько снижено.

Электроэнцефалографические исследования Н.М.Ткаченко, В.П.Сметник (1984) у ряда больных выявили нарушения, характер­ные для патологии гипоталамических структур. Они проявлялись функциональными сдвигами ЦНС, и авторы связывают их с актива­цией адренергических структур гипоталамуса. Необратимых дест­руктивных изменений обнаружено не было. После введения эстро­генов происходило полное восстановление электрической активно­сти мозга, что указывало на избирательное действие половых стеро­идов на адренергические структуры ретикулярной формации ствола мозга. Стойкие сдвиги, характерные для электрофизиологической активности мозга, авторы связывают со значительным снижением уровня половых стероидов.

Гормональные пробы:

1. Проба с прогестероном, Менструальноподобная реакция не на­блюдается.
2. Проба с эстрогенами или гестагенами (в циклическом режи­ме). У всех больных на фоне улучшения общего состояния воз­можно появление менструальноподобной реакции через 3-5 дней после отмены прогестерона, что подтверждает выраженность ги­пофункции яичников и сохранение функциональной активности эндометрия. Эти гормональные пробы направлены на выявление функцио­нальной возможности гонад и реактивности эндометрия.
3. Проба с дексаметазоном и ХГ. После введения дексаметазона отмечается резкое снижение уровня кортизола в крови с (53,7±4,1) по (2,2+0,7) нг/мл, что указывает на торможение деятельности сис­темы АКТГ — кора надпочечников. При введении ХГ не выявляется активации функции яичников.
4. Проба с кломифеном. Назначается по 100 мг в день в течение 5 дней. Эта проба обычно отрицательная, т.е. не происходит увели­чения кариопикнотического индекса и повышения базальной тем­пературы; феномен «зрачка» отрицательный; уровень эстрадиола до и после пробы не изменяется.
5. Проба с эстрадиолом. Направлена на уточнение патогенетиче­ских механизмов нарушения секреции гонадотропных гормонов. После введения эстрадиола отмечено закономерное снижение уров­ня гонадотропинов, что свидетельствует о сохранности и функцио­нировании механизмов обратной связи между гипоталамо-гипофи-зарными структурами и половыми стероидами (Сметник В.П., 1986).
6. Проба с ЛГ-РГ. Положительная. Она направлена на выявление резервных возможностей гипоталамо-гипофизарной системы. При этом В.П. Сметник отметила увеличение исходно повышенных уровней ФСГ и ЛГ, что свидетельствует о сохранности резервных возможностей гипоталамо-гипофизарной системы.

С.Ю.Кузнецов (1995) изучал динамику некоторых показателей липидного спектра крови и плотности костной ткани. Выявлены су­щественные изменения липидного спектра крови при всех формах аменореи и в том числе при синдроме СИЯ, высокий уровень триг-лицеридов (ТГ), снижение плотности костей в точках 1/3 и 1/20 лу­чевой кости по сравнению с данными у здоровых женщин репродук­тивного возраста соответственно на 9,8 и 25,3%, что указывает на преобладание у больных с СИЯ процессов резобции костной ткани. На основании результатов своих исследований авторы гипоэстроге-нию у больных с синдромом СИЯ объясняют обменно-эндокринными нарушениями, в том числе увеличением атерогенного потенциа­ла крови. Высокое содержание антиатерогенных липопротеинов крови свидетельствует о высоком риске развития атеросклероза, сердечно-сосудистой патологии при данном синдроме. W.J.Jerber (1994) выявил однонаправленные изменения у больных с СИЯ, син­дромом постовариэктомии и у женщин в период постменопаузы.

Остеопения у больных после овариэктомии значительно превы­шала таковую в периоде постменопаузы. Все эти изменения указы­вают на риск развития атеросклероза, ишемической болезни сердца и остеопороза. С.Ю.Кузнецов применил лечение СИЯ антеовином (6 мес.) и пресомином и отметил исчезновение симптомов, харак-терньгх для гипоэстрогении. Через 3 мес. после лечения пресомином наступило полное восстановление антиатерогенного потенциала крови. Процесс деминерализации костной ткани был остановлен Подобные результаты получены и W.J.Jerber, S.Polacios et al. (1994). На основании данных литературы и собственных исследований С.Ю.Кузнецов делает вывод о необходимости назначения молодым женщинам с длительным дефицитом эстрогенов заместительной гормональной терапии с целью профилактики у них развития атеро­склероза и остеопороза.

В работах, выполненных в отделении эндокринологии НЦАГиП РАМН (Сметник В.П. и др., 2001), была установлена минеральная плотность костной ткани (МПКТ) у молодых женщин при различ­ных формах аменореи и после овариэктомии. Состояние МПКТ бе­дренной кости и позвоночника при СИЯ было аналогично таковому у женщин после овариэктомии (более 2—5 лет) без применения ЗГТ.

Обобщая возможности диагностики СИЯ, можно выделить сле­дующие методы: хорошо собранный анамнез; исследование уровня гипофизарных и яичниковых гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиол); прове­дение гормональных проб, УЗИ, лапароскопии и биопсии гонад. Наиболее ценными для диагностики являются исследование гормо­нов и лапароскопия с биопсией яичников.

Дифференциальная диагностика.

Синдром истощения яичников необходимо дифференци­ровать от синдрома резистентных яичников, опухоли ги­пофиза и других заболеваний.

• Для синдрома резистентных яичников характерны полное отсут­ствие вазомоторных симптомов, умеренная эстрогенная насы­щенность, эпизодические самостоятельные менструации. При УЗИ и на ППГ: матка и яичники обычно нормальных раз­меров. Макро- и микроскопически яичники не изменены. Уровень гонадотропных гормонов несколько повышен. Имеет­ся умеренная эстрогенная насыщенность. При введении боль­ших доз гонадотропинов редко наблюдается активация функ­ции яичников. При этой патологии сохраняется фолликуляр­ный аппарат, поражаются цитоплазматические рецепторы, в связи с чем наступает нарушение менструальной функции.
• При гипогонадотропном гипогонадизме уровень гонадотропинов низкий, отсутствуют вазомоторные расстройства и признаки полового инфантилизма. Пробы на стимуляцию яичников с ХГ, кломифеном положительные. При лапароскопии: яични­ки небольшие, просвечивают фолликулы, наличие их подтвер­ждается и гистологически.
• При опухоли гипофиза выявляются характерные данные при лу­чевых методах исследования (рентгенографии черепа, МРТ)> офтальмологических, неврологических и др.
• Туберкулез гениталий. Характерный анамнез, хроническое т чение воспалительного процесса, бесплодие. При этой патоло­гии истощение яичников возможно при тяжелом процессе (пиоовария).

Лечение.

С учетом истощения фолликулярного аппарата яич­ников нецелесообразно и небезразлично для больной проводить лечение, направленное на стимуляцию функции яичников. Эст-рогенные гормоны, повышая исходно высокий уровень гонадо-тропинов, могут способствовать активации гиперпластических процессов в органах-мишенях для гонадотропинов: молочные же­лезы, мозговой слой надпочечников (Сметник В.П., 1980). Одна­ко D.Kreiner et al. (1988) доказаны спонтанные и фармакологиче­ски вызванные ремиссии у этих больных. У 7 больных с недоста­точностью яичников при продолжительности аменореи от 2 до 14 лет была вызвана овуляция, а у 3 из них наступила беремен­ность. Больные получали в качестве заместительной терапии ми-кронизированный Э2 в возрастающих дозах с поддерживающими дозами прогестерона.

Заместительная гормонотерапия дает наилучшие результаты и является этиопатогенетической. Применяются фемостон, климо-норм, климен, оргаметрил, у молодых женщин — мерсилон, марве лон, новинет, регулон, логест, силест. В возрасте до 40 лет целесоо разно регулировать цикл, далее дозу препаратов можно уменьшит либо назначить фемостон, ливиал для лечения вегетососудистых расстройств, профилактики мочеполовых нарушений, раннего ате­росклероза, ИБС, инсульта и остеопороза. Лечение следует прово­пить до возраста естественной менопаузы.

Данную терапию следует сочетать с общесоматическими и са­наторно-курортными методами (ЛФК, иглотерапия, массаж ворот­никовой зоны, электрофорез по Щербаку, электроаналгезия, пси­хотерапия, аутотренинг; водные процедуры — циркулярный душ и душ Шарко, йодобромные, углекислые, жемчужные, хвойные, радоновые ванны).

Витаминотерапия: витамины С, Е, группы В. Седативная тера­пия: грандаксин, новопассит, валериана, боярышник, пион.

Из негормональных препаратов с содержанием фитоэстрогенов — ременс, климактоплан, климадинон, альтера плюс.

Продукты, богатые фитоэстрогенами, — проросшие зерна пше­ницы, ржи, рис, орехи, ягоды, соя, клевер красный, авраамово дере­во, люцерна посевная, картофельный сок, шалфей, имбирь и др.

Рациональное ведение больных ведет к нормализации качества жизни. Восстановление репродукции возможно при применении ЭКО с использованием донорских ооцитов.