Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) проявляется в гипофункции желтого тела вследствие недостаточности синтеза прогестерона, что вызывает нарушение секреторной трансформации эндометрия. Все это является основой бесплодия и раннего выкидыша.
Впервые на НЛФ как возможную причину бесплодия указали J.Rock и M.Bartelt (1937).
Синдром недостаточности лютеиновой фазы составляет от 9 до 38% среди других причин бесплодия (Побединский Н.М. и др., 1988), а по данным В.П.Сметник, Л.Г.Тумилович (1997), — от 3 до 35%. При обследовании пациенток с привычным выкидышем В.М.Сидельникова (2002) выявила данный синдром в пределах до 85% случаев.
Патогенез. В генезе НЛФ рассматриваются различные факторы, и нет единого мнения. В.П.Сметник, Л.Г.Тумилович (1997) допускают, что механизмы, контролирующие функцию желтого тела, включают факторы, вырабатываемые самим желтым телом, и внеовари-альные (белки, пептиды, стероиды и простагландины, окситоцин, вазопрессин, особенно в комбинации с ЛГ, ПРЛ, эстрогенами).
Н.И.Кондриков (1983) объясняет патогенез низким уровнем прогестерона или эстрогенов в крови, вызывающим уменьшение продолжительности второй половины менструального цикла и неадекватную секреторную трасформацию эндометрия, характерную для недостаточной лютеиновой фазы.
В последующем гранулоциты, выделяя релаксин, способствуют расплавлению аргирофильных волокон в период менструации. Регенерация эндометрия при этом осуществляется за счет индифферентных клеток, имеющих стромальное происхождение и располагающихся на границе между эпителием и стромой слизистой оболочки матки. Некоторые авторы считают, что индифферентными клетками являются мигрирующие лимфоидные элементы.
В литературе имеются сведения и о значении объема и гормональной активности перитонеальной жидкости при бесплодии неясного генеза. Перитонеальная жидкость (ПЖ) образуется из отделяемого маточных труб, секреторных выделений яичника и брюшины. Оказалось, что объем ПЖ непостоянен и меняется на протяжении менструального цикла, количество ее регулируется эстрадиолом, который повышает проницаемость сосудов. Количество ее возрастает во время овуляции и особенно в лютеиновой фазе цикла до 13-18—22 мл, увеличивается у больных с эндометриозом и спаечным процессом в малом тазу. Уровень Э2 и П в перитонеальной жидкости резко повышается в лютеиновой фазе и сохраняется в течение одной недели. После овуляции количество эстрогенов уменьшается, а прогестерона, тестостерона и андростендиола — возрастает.
Таким образом, использование этого теста для уточнения диагноза НЛФ имеет большое значение, особенно в комплексе с одновременным исследованием гормонов в периферической крови, изучением характера базальной температуры, прогестеронового индекса и других тестов функциональной диагностики.
В патогенезе данного синдрома имеет значение и гормональный статус больных. Выявлены уменьшение секреции фоллитро-пина, лютеотропина в начале цикла, недостаточный выброс люте-отропина в середине цикла (Побединский Н.М. и др., 1991; Левченко Р.Г. и др., 1989). Авторы пришли к заключению, что все это приводит к неадекватному развитию фолликула и желтого тела, т.е. недостаточной секреции прогестерона, приводящей к бесплодию. Однако ряд авторов определение количества только гонадотроп-ных гормонов гипофиза считают малоинформативным для суждения о генезе НЛФ (Souleis M.B., 1987; Neelym M.J., Souleis M.B., 1988). Они связывают его с повышенным уровнем простагланди-нов, при этом снижается функция желтого тела, что отрицательно влияет на процессы овуляции и приводит к бесплодию. Подобного мнения придерживаются Л.С.Ситнова и З.Ш.Гилязутдинова (1991). При исследовании люминесцентно-гистохимическим методом уровня простагландина (ПГЕ2а) У пациенток ими было выявлено повышение его уровня в периовуляторном периоде, что свидетельствует об отсутствии овуляции. Следовательно, лютеиновая недостаточность связана с резким увеличением в крови ПГЕ2а во 2-й фазе цикла. Подтверждением данных исследований явились положительные результаты лечения при помощи ингибитора биосинтеза ПГ — индометацином (Окаев Г.Г., Хачикян М.А., 1989). Это позволило авторам подтвердить концепцию о лютеолитическом действии ПГЕ2а и рекомендовать индометацин для больных с НЛФ (75 мг в 21-23-й дни цикла).
Таким образом, повышение уровня гистамина и ПГЕ2а при снижении показателей гонадных гормонов в периовуляторном периоде позволило авторам говорить о нарушении периферического звена
гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у больных с НЛФ в результате перенесенного воспалительного процесса гениталий.
Кроме того, нам удалось отметить, что возрастание пика ПГЕ2 совпало со снижением показателя прогестеронового индекса до 57,0±16,3 по сравнению с нормой — 136+2, что свидетельствует о несостоятельности секреторной фазы эндометрия.
Следовательно, на основании вышеизложенных данных причины развития недостаточности лютеиновой фазы можно разделить на две группы.
Первая группа — периферический механизм, т.е. первичная или вторичная недостаточность гонад (наличие в анамнезе первичной недостаточности гонад и воспалительных процессов гениталий). Известно, что перенесенный воспалительный процесс в половом аппарате влияет на состояние биологически активных веществ (простаг-ландины, гистамин), что влечет нарушение стероидогенеза в яичниках, и по обратной связи вторично вызывает подавление гипотала-мо-гипофизарной системы. Кроме того, при функциональной недостаточности желтого тела в маточных железах в секреторной фазе выявлено недостаточное количество гликогена — «гликопения матки», что является препятствующим моментом для нидации оплодотворенной яйцеклетки.
Вторая группа — это нарушение центральных механизмов репродуктивной системы (нейротрансмиттеры, ГРГ, гипофизарные гона-дотропные гормоны) со вторичным включением яичников. Обусловливающими моментами центрального генеза НЛФ усматривается патология щитовидной железы, надпочечников, не исключаются психогенные, производственные и алиментарные факторы. Все эти заболевания могут оказать повреждающее воздействие на репродуктивную функцию на различном уровне гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.
В.М.Сидельникова (2002) патогенез данного синдрома и последствия объясняет следующими факторами:
- Недостаточность синтеза прогестерона желтым телом, что вызывает нарушение секреторной трансформации эндометрия и бесплодие.
- Поражение рецепторов прогестерона при воспалительных процессах, что в последующем обусловливает низкий показатель PJBF (прогестерониндуцированного блокирующего фактора). При этом иммунный ответ матери на трофобласт сдвигается в сторону лимфокинак-тивированных киллеров (LAK), т.е. в сторону более активного ответа через Т-хелперы I типа (ТЫ) с продукцией противовоспалительных ци-токинов. Автор считает, противовоспалительные цитокины обладают не только прямым эмбриотоксическим эффектом, но также ограничивают инвазию трофобласта, нарушая его нормальное формирование.
Кроме того, эти цитокины ведут к активации протромбокиназы, вызывая тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, что вызывает выкидыш в I триместре.
Таким образом, по данным автора, прогестерон является основным гормоном, который опосредованно, через Т-лимфоциты, инги-бирует реакцию отторжения плода.
Обобщая данные литературы о патогенезе этого синдрома и его последствиях, следует отметить многофакторность этой патологии и неполную разрешенность данного вопроса.
Исходя из вышеизложенного, нами (Гилязутдинова З.Ш. и др., 1991—1998) для выяснения некоторых сторон патогенеза данного синдрома и выбора патогенетически обоснованной терапии проведены исследования в двух направлениях.
Всего обследовано 100 больных с синдромом НЛФ при наличии поствоспалительных процессов в гениталиях. Клиническими особенностями этих больных были длительное бесплодие (эндокрин-но-перитонеальное) и небольшие периодические боли внизу живота при нормальном менструальном цикле.
В анамнезе: высокая частота заболеваемости ОРЗ, ОРВИ (инфекционный индекс составил 2,36); у 20% больных выявлены признаки хронического стресса, связанного с длительным бесплодием и неэффективностью проводимой гормональной терапии и санаторно-курортного лечения. Менструации в основном были цикличные, однако у 70% больных отмечена поздняя менархе. Первичное бесплодие у 60% больных, вторичное — у 40%. В 100% случаев — поствоспалительные процессы в половом аппарате.
Объективный статус. Индекс Bray составил 25,06+1,1 (в пределах нормы). Гирсутное число у 90% пациенток в пределах нормы. Структура молочных желез не была изменена. В половом аппарате у всех больных выявлены различного характера поствоспалительные изменения, неправильное положение матки, спаечный процесс, подтвержденные УЗИ в 78% случаев. Базальная температура — укорочение 2-й фазы с небольшой разницей температуры между 1-й и 2-й фазами.
При фолликулометрии: размеры доминантного фолликула в пре-овуляторный период оказались от 12 до 16 мм с наличием признаков, характерных для недостаточности желтого тела (гетерогенность внутренней структуры и истончение его клеток); эти изменения у 3 больных подтверждены допплерометрией — отмечено обеднение сосудистого рисунка вокруг стенки предполагаемого неполноценного желтого тела. Однако наличие овуляции не означает полноценности желтого тела (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1997).
При гистеросальпингографии: у большинства больных трубы оказались проходимыми только до ампулярного отдела, были гипо-тоничными, с расширением ампулярных отделов и спаечным процессом, охватившим яичники и тазовую брюшину; у 25 больных тру-бы оказались проходимыми, но с наличием перитубарных спаек.
Рентгенокраниография. У ряда больных выявлены те или иные признаки эндокраниоза или эндокринопатии.
Гормональный статус: низкая величина прогестеронового индекса, низкий уровень ФСГ в 1-й фазе цикла, аномальный характер секреции ЛГ со снижением его в периовуляторном периоде, снижение уровня эстрадиола и прогестерона в течение всего менструального цикла. Все эти показатели подтверждали неполноценность лютеиновой фазы.
Как было сказано, исследование шло в двух направлениях.
Первое направление — изучение гормонального и гуморального статуса 50 больных. Проведено исследование содержания ФСГ, ЛГ, ПЛ, эстрадиола, прогестерона и гуморального звена КТ, серотонина, простагландина, гистамина.
Оказалось, что при одновременном снижении количества гормонов гипофиза и катехоламинов в периовуляторном периоде происходило повышение уровня серотонина, гистамина, простагландина Е2 и снижение количества эстрадиола и прогестерона. За период менструального цикла показатели простагландина Е2 оказались следующими:
- в фолликулярной фазе цикла — (1,25+0,05) усл. ед. [контроль (1,3+0,04) усл. ед.];
- в периовуляторном периоде — (1,02+0,05) усл. ед. [контроль (0,7±0,06) усл. ед.] — резкое снижение;
- в лютеиновой фазе — (1,95+0,687) усл. ед. [контроль (1,7+ 0,092) усл. ед.].
Уровень ПГЕ2а в периовуляторном периоде и лютеиновой фазе цикла при НЛФ оказался повышенным, что свидетельствует о нарушении процессов овуляции и несостоятельности лютеиновой фазы. Кроме того, нами было отмечено, что возрастание пика ПГЕ2а совпадало со снижением показателя прогестеронового индекса до 57,0±16,3 по сравнению с нормой 136+2, что подтверждало несостоятельность секреторной фазы эндометрия.
С учетом наличия в анамнезе больных значительного числа инфекционных заболеваний, поствоспалительных процессов в половом аппарате нами проведены исследования состояния системы ПОЛ и АОЗ. В решении вопроса патогенеза синдрома НЛФ это было второе направление. Мы допускаем, что одним из возможных механизмов патогенеза многофакторного синдрома НЛФ является и изменение состояния перекисного окисления липидов и антиок-сидантной защиты, проявляющееся в молекулярных механизмах адаптационных реакций на действие экстремальных и постоянных раздражителей (стресс, инфекция, психические переживания вследствие бесплодия и др.) у больных данной категории.
Результаты обследования оказались следующими: содержание липидов и количество перекисных радикалов превышали показатели контрольной группы, а активность про- и антиоксидантной системы была снижена по сравнению с контролем.
Таким образом, состояние системы ПОЛ и АОЗ было несколько нарушено у больных с синдромом НЛФ при наличии поствоспалительных процессов в гениталиях (табл. 16).
Таблица 16 Состояние системы ПОЛ и АОЗ у больных с синдромом НЛФ до и после лечения
Показатели | До лечения | После лечения | Контрольная группа (здоровые) |
Общие липиды, г/л | 3,785+0,12 | 3,651+0,21 | 3,71+0,17 |
h, усл. ед. | 20,35±0,43 | 20,35+0,68 | 20,55+0,60 |
Н, усл. ед. | 14,37+0,20 | 13,68+0,51 | 14,04+0,59 |
S, усл. ед. | 4500+79 | 4469,9+87 | 4365,1 + 135,1 |
t, с | 55,65+0,89 | 57,6+0,36 | 56,5+1,44 |
Т,с | 626,3+3,92 | 626,6+4,3 | 626,3+5,44 |
tga | 0,855+0,065 | 0,825+0,125 | 0,825+0,075 |
Витамин Е, мг/% | 0,993+0,05 | 1,117+0,037 | 1,16+0,08 |
Следовательно, нами были получены однозначные результаты исследований в двух направлениях: как в отношении изменения уровней нейротранс-миттеров (КТ, серотонин и биологически активные вещества — гистамин, простагландин Е2), так и показателей системы ПОЛ и АОЗ, свидетельствующие о причастности нарушения гормонального и гуморального гомеостаза к патогенезу синдрома НЛФ. Все это указывает на многофакторность патогенеза синдрома НЛФ, что обусловливает сложность как диагностики, так и подбора патогенетической терапии.
Диагностика. С учетом многофакторности причин возникновения синдрома НЛФ рекомендуем комплексное обследование больных.
1. Тщательно проанализировать анамнез, выяснить наличие общих инфекций и в половом аппарате, факт лечения гормональными препаратами и другими методами.
- УЗ-исследование половых органов для исключения поствоспалительных процессов и одновременного наблюдения за ростом фолликулов, овуляцией, выяснения толщины эндометрия, для уточнения состоятельности секреторной фазы. Наличие овуляции не означает полноценности функции желтого тела.
Ch.M.March, D.Shoun (1991) считают, что ведущими ультразвуковыми признаками являются отсутствие у желтого тела характерной гетерогенной внутренней эхоструктуры и истончение его стенок. При цветном допплерографическом картировании уже в ранней лютеиновой фазе выявляется картина обеднения сосудистого Рисунка вокруг стенок патологически измененного желтого тела в отличие от нормы, когда кровоток вокруг него обычно определяется в виде сложного цветного ореола (Зыкин Б.И. и др., 1997). При исследовании кровотока в стенке желтого тела при недостаточности лютеиновой фазы выявляются снижение Vmax и повышение HP по сравнению с нормой.
- Биопсия эндометрия за 2—3 дня до менструации. Ценным для диагностики является гистологическое исследование эндометрия в период расцвета желтого тела (выраженное отставание секреторной реакции эндометрия с параллельным снижением количества прогестерона свидетельствует о неполноценности лютеиновой фазы).
- Провести тесты функциональной диагностики: кольпоцито-логия, прогестероновый индекс, базальная температура — обратить внимание на продолжительность 2-й фазы температуры (в норме 10-14 дней) и разницу температуры 1-й и 2-й фаз, она не должна быть менее 0,6°С. При этом учесть АД больных (гипотония) и общую температуру.
- Исследование гормонов гипофиза (ФСГ, ЛГ, ПРЛ, гонадные гормоны) по фазам цикла. Определить уровень прогестерона за 5—8 дней до менструации.
Б.К.Арутюнян и соавт. (1990) для диагностики НЛФ считают наиболее информативным определение уровня прогестерона на 20-й день цикла в связи с тем, что в этот период прогестеронемия зависит от степени развития эндометрия.
6. Для выяснения генеза НЛФ (центральный или периферический) рекомендуем исследование нейротрансмиттеров (КТ, серотонин) и биологически активных веществ (простагландин — ПГЕ2а,
гистамин) с одновременным исследованием гонадотропных и гонадных гормонов.
На основании полученных данных — прогестеронового индекса и уровня свечения ПГЕ2а в периовуляторном периоде и в лютеиновой фазе мы рекомендуем проводить подсчет соотношения ПГЕ2а и прогестеронового индекса. При НЛФ возрастание пика ПГЕ2а в лютеиновой фазе совпадает со снижением показателя прогестеронового индекса до 57,0±16,3 по сравнению с нормой 136±27.
Как было уже сказано, многофакторность патогенеза синдрома НЛФ определяет сложность его диагностики. Поэтому необходимо применение различных методов обследования не только для установления диагноза, но и для выяснения уровня поражения гипота-ламо-гипофизарно-гонадной системы с целью выбора соответствующей патогенетической терапии.
Лечение. По данным литературы, при синдроме НЛФ в основном рекомендуется гормональная стимуляция овуляции. (Эти сведения приводятся ниже).
Исходя из того, что определяющими факторами возникновения синдрома НЛФ являются несостоятельность желтого тела и неполноценная трансформация эндометрия во 2-й фазе цикла, мы рекомендуем более широкое применение средств неспецифического воздействия на организм в целом, на яичники и эндометрий.
Применение только гормональных стимуляторов овуляции не всегда эффективно, более того — зачастую приводит к нежелательным явлениям — гиперстимуляции яичников, синдрому вегетативной дистонии (Пшеничникова Т.Я., 1991), росту аллергических реакций, аутосенсибилизации организма с выработкой антител к эндогенным гонадотропным гормонам и другим осложнениям.
Наши рекомендации по комплексной терапии:
1. Акупунктура, направленная на общую стимуляцию и торможение процессов перекисного окисления липидов, активацию антиоксидантной защиты и стимуляцию рецепторных зон органов малого таза, способствующая стероидогенезу в яичниках.
Мы считаем, что эффект акупунктуры достигается усилением активности саногенетических механизмов и повышением резервных возможностей функциональной активности гипоталамо-гипо-физарно-яичниковой системы с активацией процессов саморегуляции репродуктивной системы, без гормонов и лекарственных веществ. Хорошие результаты при лечении синдрома НЛФ посредством акупунктуры получены О.К.Петуховой (1993), Г.М.Воронцовой (1982) и др.
2. Физиотерапия, направленная на гипоталамо-гипофизарную область и половой аппарат, — при центральном генезе НЛФ.
Для воздействия на область половой сферы рекомендуется инт-равагинальный фонофорез антиоксиданта — токоферол-ацетата для ликвидации поствоспалительных процессов в половом аппарате и стимуляции стероидогенеза в яичниках (Гилязутдинова З.Ш. и др., 1998). Подведение витамина Е — мощного антиоксиданта, участвующего в метаболизме стероидных гормонов в яичниках, — близко к гонадам является фактором, способствующим восстановлению репродуктивной функции путем восстановления морфологических и ферментативных процессов в половом аппарате. В.М.Сидельнико-ва (2002) рекомендует при поражении рецепторного аппарата эндометрия воспалительным процессом у больных с синдромом НЛФ при нормальном уровне эстрогенов и прогестерона во 2-й фазе цикла проводить электрофорез меди, начиная с 5-го дня цикла, — 15 процедур. Лечение проводится подряд 2 цикла. О.В.Паршутина (1989) считает целесообразным применение в лечении больных данной категории электромагнитного поля мощностью 0,1 мВт/см, частотой 57 Гц при экспозиции 30 мин в течение 10 дней в 1-й фазе Цикла. Автор отмечает в ходе лечения повышение уровня прогестерона, нормализацию активности плазмы и появление секреторной трансформации эндометрия.
3. Для гормональной стимуляции овуляции и восстановления полноценной секреторной фазы эндометрия мы рекомендуем циклическую стимуляцию по следующей схеме: в течение 28 дней микро-
фоллин по 0,02 или 0,05 мг и с 16-го по 26-й день цикла утрожестан по 3 капсулы (1 капсулу утром, 2 — на ночь) в течение 2—3 циклов. Дополнительно фолиевую, аскорбиновую кислоту по фазам цикла и комплекс витаминов В (В6, В12) и Е.
Исключить применение норстероидов (норколут, премолют), так как они обладают лютеолитическим эффектом (Сметник В.П., Ту-милевич Л.Г., 1998). Норколут влияет на гемостаз, вызывая гиперкоагуляцию и склонность к тромбозам, неблагоприятно влияет на эмбрион, если при циклическом лечении произошло зачатие (Сидель-никова В.М., 2002).
4. Санаторно-курортное лечение особенно показано больным с наличием поствоспалительных процессов в половом аппарате.
Результаты лечения в двух группах больных (по 50 человек в каждой) оказались следующими.
В первой группе под влиянием акупунктурной терапии выявлена положительная динамика показателей гуморального и гормонального звеньев репродуктивной системы. В этой группе репродуктивная функция восстановлена в 36% случаев.
Отмечено усиление активности саногенетических механизмов: нормализация содержания нейротрансмиттеров (катехоламины и серотонин), стимуляция биологически активных веществ (ПГЕ2а, гистамин) и стероидных гормонов гонад (Э2 и П), повышение резервных возможностей функциональной активности гипотала-мо-гипофизарно-яичниковой системы с нормализацией уровня ФСГ, ЛГ, с последующей саморегуляцией репродуктивной системы.
В лечении пациенток второй группы использовали акупунктуру, фонофорез витамина Е, а в отношении некоторых из них — дополнительно физиотерапию. В конце лечения отмечено повышение уровня гипофизарных гормонов (ФСГ, ЛГ), количества прогестерона во 2-й фазе цикла и некоторое снижение интенсивности ПОЛ и повышение активности АОЗ-системы. Все это свидетельствует о благоприятном воздействии комплексной терапии на ГГЯ-систе-му: достигнуто восстановление 2-фазного менструального цикла у 56,6% пациенток, репродуктивной функции с благоприятным исходом беременности у 42%, проходимости труб в 80% случаев. Кроме того, у 32 пациенток нам удалось при УЗ-исследовании выявить прогрессивное развитие доминантного фолликула с дальнейшей овуляцией и формированием образования, напоминающего желтое тело, а у 3 из них при допплерографии удалось подтвердить не только овуляцию, но и полноценность желтого тела. Отрицательный эффект лечения наблюдался у больных со значительно выраженными поствоспалительными процессами. Им было предложено санаторно-курортное лечение.
Таким образом, благоприятные результаты, полученные нами в лечении синдрома НЛФ при наличии поствоспалительных процессов гениталий, позволяют рекомендовать предварительное, до гормональной стимуляции овуляции, проведение немедикаментозной терапии.
В.М.Сидельникова (2002) при гормональной стимуляции в лечении синдрома НЛФ рекомендует исходить из причинных факторов формирования данного синдрома.
1. При сниженном уровне эстрадиола, что ведет к неполноценной продукции прогестерона с последующей несостоятельностью трансформации секреторной фазы эндометрия, — циклическую гормональную терапию в течение 2—3 циклов под контролем базальной температуры. С этой целью: 2 мг микронизированного 17-р-эстради-ола в течение 28 дней и с 16-го дня — дюфастон по 10 мг. При отсутствии эффекта — стимуляция овуляции клостилбегитом в дозе 50 мг 1 раз в день с 5-го по 9-й день цикла, во 2-й фазе цикла — дюфастон.
- При поражении рецепторного аппарата эндометрия (пороки развития матки, инфантилизм, гипоплазия матки) и нормальном уровне гормонов —использование иглорефлексотерапии, электрофореза меди с 5-го дня цикла (15 раз) в сочетании с циклической гормональной терапией и комплексами метаболической терапии.
- При повышенном уровне андрогенов: снижение массы тела, в течение 2—3 циклов — гестагены во 2-й фазе цикла. При отсутствии овуляции — циклическую гормональную стимуляцию 2—3 цикла.
- При наличии хронического эндометрита — лечение антибиотиками, антимикотиками, системная энзимотерапия, иммуномоду-лирующие средства и индуктор интерферона. Дополнительно дюфастон с 14-го по 25-й день цикла с целью стимуляции продукции PJBF (прогестерон-ингибирующего фактора) для снижения продукции провоспалительных цитокинов.