Симптомы и лечение Синдрома недостаточности лютеиновой фазы. Причины НЛФ

Лютеиновая фаза

Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) проявляется в гипо­функции желтого тела вследствие недостаточности синтеза прогес­терона, что вызывает нарушение секреторной трансформации эндо­метрия. Все это является основой бесплодия и раннего выкидыша.

Впервые на НЛФ как возможную причину бесплодия указали J.Rock и M.Bartelt (1937).

Синдром недостаточности лютеиновой фазы составляет от 9 до 38% среди других причин бесплодия (Побединский Н.М. и др., 1988), а по данным В.П.Сметник, Л.Г.Тумилович (1997), — от 3 до 35%. При обследовании пациенток с привычным выкидышем В.М.Сидельникова (2002) выявила данный синдром в пределах до 85% случаев.

Патогенез. В генезе НЛФ рассматриваются различные факторы, и нет единого мнения. В.П.Сметник, Л.Г.Тумилович (1997) допуска­ют, что механизмы, контролирующие функцию желтого тела, вклю­чают факторы, вырабатываемые самим желтым телом, и внеовари-альные (белки, пептиды, стероиды и простагландины, окситоцин, вазопрессин, особенно в комбинации с ЛГ, ПРЛ, эстрогенами).

Н.И.Кондриков (1983) объясняет патогенез низким уровнем прогестерона или эстрогенов в крови, вызывающим уменьшение продолжительности второй половины менструального цикла и не­адекватную секреторную трасформацию эндометрия, характерную для недостаточной лютеиновой фазы.

В последующем гранулоциты, выделяя релаксин, способствуют расплавлению аргирофильных волокон в период менструации. Реге­нерация эндометрия при этом осуществляется за счет индифферент­ных клеток, имеющих стромальное происхождение и располагаю­щихся на границе между эпителием и стромой слизистой оболочки матки. Некоторые авторы считают, что индифферентными клетками являются мигрирующие лимфоидные элементы.

В литературе имеются сведения и о значении объема и гормо­нальной активности перитонеальной жидкости при бесплодии неяс­ного генеза. Перитонеальная жидкость (ПЖ) образуется из отделяе­мого маточных труб, секреторных выделений яичника и брюшины. Оказалось, что объем ПЖ непостоянен и меняется на протяжении менструального цикла, количество ее регулируется эстрадиолом, ко­торый повышает проницаемость сосудов. Количество ее возрастает во время овуляции и особенно в лютеиновой фазе цикла до 13-18—22 мл, увеличивается у больных с эндометриозом и спаечным процессом в малом тазу. Уровень Э₂ и П в перитонеальной жидкости резко повышается в лютеиновой фазе и сохраняется в течение одной недели. После овуляции количество эстрогенов уменьшается, а про­гестерона, тестостерона и андростендиола — возрастает.

Таким образом, использование этого теста для уточнения диа­гноза НЛФ имеет большое значение, особенно в комплексе с одно­временным исследованием гормонов в периферической крови, из­учением характера базальной температуры, прогестеронового ин­декса и других тестов функциональной диагностики.

В патогенезе данного синдрома имеет значение и гормональ­ный статус больных. Выявлены уменьшение секреции фоллитро-пина, лютеотропина в начале цикла, недостаточный выброс люте-отропина в середине цикла (Побединский Н.М. и др., 1991; Лев­ченко Р.Г. и др., 1989). Авторы пришли к заключению, что все это приводит к неадекватному развитию фолликула и желтого тела, т.е. недостаточной секреции прогестерона, приводящей к бесплодию. Однако ряд авторов определение количества только гонадотроп-ных гормонов гипофиза считают малоинформативным для сужде­ния о генезе НЛФ (Souleis M.B., 1987; Neelym M.J., Souleis M.B., 1988). Они связывают его с повышенным уровнем простагланди-нов, при этом снижается функция желтого тела, что отрицательно влияет на процессы овуляции и приводит к бесплодию. Подобного мнения придерживаются Л.С.Ситнова и З.Ш.Гилязутдинова (1991). При исследовании люминесцентно-гистохимическим методом уровня простагландина (ПГЕ_2а) У пациенток ими было выявлено повышение его уровня в периовуляторном периоде, что свидетель­ствует об отсутствии овуляции. Следовательно, лютеиновая недо­статочность связана с резким увеличением в крови ПГЕ_2а во 2-й фазе цикла. Подтверждением данных исследований явились поло­жительные результаты лечения при помощи ингибитора биосинте­за ПГ — индометацином (Окаев Г.Г., Хачикян М.А., 1989). Это по­зволило авторам подтвердить концепцию о лютеолитическом дей­ствии ПГЕ_2а и рекомендовать индометацин для больных с НЛФ (75 мг в 21-23-й дни цикла).

Таким образом, повышение уровня гистамина и ПГЕ_2а при сни­жении показателей гонадных гормонов в периовуляторном периоде позволило авторам говорить о нарушении периферического звена

гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у больных с НЛФ в ре­зультате перенесенного воспалительного процесса гениталий.

Кроме того, нам удалось отметить, что возрастание пика ПГЕ₂ совпало со снижением показателя прогестеронового индекса до 57,0±16,3 по сравнению с нормой — 136+2, что свидетельствует о не­состоятельности секреторной фазы эндометрия.

Следовательно, на основании вышеизложенных данных причи­ны развития недостаточности лютеиновой фазы можно разделить на две группы.

Первая группа — периферический механизм, т.е. первичная или вторичная недостаточность гонад (наличие в анамнезе первичной недостаточности гонад и воспалительных процессов гениталий). Из­вестно, что перенесенный воспалительный процесс в половом аппа­рате влияет на состояние биологически активных веществ (простаг-ландины, гистамин), что влечет нарушение стероидогенеза в яични­ках, и по обратной связи вторично вызывает подавление гипотала-мо-гипофизарной системы. Кроме того, при функциональной недо­статочности желтого тела в маточных железах в секреторной фазе выявлено недостаточное количество гликогена — «гликопения мат­ки», что является препятствующим моментом для нидации оплодот­воренной яйцеклетки.

Вторая группа — это нарушение центральных механизмов репро­дуктивной системы (нейротрансмиттеры, ГРГ, гипофизарные гона-дотропные гормоны) со вторичным включением яичников. Обус­ловливающими моментами центрального генеза НЛФ усматривает­ся патология щитовидной железы, надпочечников, не исключаются психогенные, производственные и алиментарные факторы. Все эти заболевания могут оказать повреждающее воздействие на репродук­тивную функцию на различном уровне гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

В.М.Сидельникова (2002) патогенез данного синдрома и послед­ствия объясняет следующими факторами:

1. Недостаточность синтеза прогестерона желтым телом, что вызы­вает нарушение секреторной трансформации эндометрия и бесплодие.
2. Поражение рецепторов прогестерона при воспалительных про­цессах, что в последующем обусловливает низкий показатель PJBF (прогестерониндуцированного блокирующего фактора). При этом им­мунный ответ матери на трофобласт сдвигается в сторону лимфокинак-тивированных киллеров (LAK), т.е. в сторону более активного ответа через Т-хелперы I типа (ТЫ) с продукцией противовоспалительных ци-токинов. Автор считает, противовоспалительные цитокины обладают не только прямым эмбриотоксическим эффектом, но также ограничи­вают инвазию трофобласта, нарушая его нормальное формирование.

Кроме того, эти цитокины ведут к активации протромбокиназы, вызывая тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, что вызы­вает выкидыш в I триместре.

Таким образом, по данным автора, прогестерон является основ­ным гормоном, который опосредованно, через Т-лимфоциты, инги-бирует реакцию отторжения плода.

Обобщая данные литературы о патогенезе этого синдрома и его последствиях, следует отметить многофакторность этой патологии и неполную разрешенность данного вопроса.

Исходя из вышеизложенного, нами (Гилязутдинова З.Ш. и др., 1991—1998) для выяснения некоторых сторон патогенеза данного синдрома и выбора патогенетически обоснованной терапии прове­дены исследования в двух направлениях.

Всего обследовано 100 больных с синдромом НЛФ при наличии поствоспалительных процессов в гениталиях. Клиническими осо­бенностями этих больных были длительное бесплодие (эндокрин-но-перитонеальное) и небольшие периодические боли внизу живота при нормальном менструальном цикле.

В анамнезе: высокая частота заболеваемости ОРЗ, ОРВИ (инфек­ционный индекс составил 2,36); у 20% больных выявлены признаки хронического стресса, связанного с длительным бесплодием и неэф­фективностью проводимой гормональной терапии и санаторно-ку­рортного лечения. Менструации в основном были цикличные, одна­ко у 70% больных отмечена поздняя менархе. Первичное бесплодие у 60% больных, вторичное — у 40%. В 100% случаев — поствоспали­тельные процессы в половом аппарате.

Объективный статус. Индекс Bray составил 25,06+1,1 (в преде­лах нормы). Гирсутное число у 90% пациенток в пределах нормы. Структура молочных желез не была изменена. В половом аппарате у всех больных выявлены различного характера поствоспалительные изменения, неправильное положение матки, спаечный процесс, подтвержденные УЗИ в 78% случаев. Базальная температура — уко­рочение 2-й фазы с небольшой разницей температуры между 1-й и 2-й фазами.

При фолликулометрии: размеры доминантного фолликула в пре-овуляторный период оказались от 12 до 16 мм с наличием признаков, характерных для недостаточности желтого тела (гетерогенность вну­тренней структуры и истончение его клеток); эти изменения у 3 больных подтверждены допплерометрией — отмечено обеднение со­судистого рисунка вокруг стенки предполагаемого неполноценного желтого тела. Однако наличие овуляции не означает полноценности желтого тела (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1997).

При гистеросальпингографии: у большинства больных трубы оказались проходимыми только до ампулярного отдела, были гипо-тоничными, с расширением ампулярных отделов и спаечным про­цессом, охватившим яичники и тазовую брюшину; у 25 больных тру-бы оказались проходимыми, но с наличием перитубарных спаек.

Рентгенокраниография

Рентгенокраниография. У ряда больных выявлены те или иные признаки эндокраниоза или эндокринопатии.

Гормональный статус: низкая величина прогестеронового индекса, низкий уровень ФСГ в 1-й фазе цикла, аномальный характер секреции ЛГ со снижением его в периовуляторном периоде, снижение уровня эстрадиола и прогестерона в течение всего менструального цикла. Все эти показатели подтверждали неполноценность лютеиновой фазы.

Как было сказано, исследование шло в двух направлениях.

Первое направление — изучение гормонального и гуморального статуса 50 больных. Проведено исследование содержания ФСГ, ЛГ, ПЛ, эстрадиола, прогестерона и гуморального звена КТ, серотонина, простагландина, гистамина.

Оказалось, что при одновременном снижении количества гормо­нов гипофиза и катехоламинов в периовуляторном периоде происхо­дило повышение уровня серотонина, гистамина, простагландина Е2 и снижение количества эстрадиола и прогестерона. За период менстру­ального цикла показатели простагландина Е₂ оказались следующими:

• в фолликулярной фазе цикла — (1,25+0,05) усл. ед. [контроль (1,3+0,04) усл. ед.];
• в периовуляторном периоде — (1,02+0,05) усл. ед. [контроль (0,7±0,06) усл. ед.] — резкое снижение;
• в лютеиновой фазе — (1,95+0,687) усл. ед. [контроль (1,7+ 0,092) усл. ед.].

Уровень ПГЕ_2а в периовуляторном периоде и лютеиновой фазе цикла при НЛФ оказался повышенным, что свидетельствует о нару­шении процессов овуляции и несостоятельности лютеиновой фазы. Кроме того, нами было отмечено, что возрастание пика ПГЕ_2а со­впадало со снижением показателя прогестеронового индекса до 57,0±16,3 по сравнению с нормой 136+2, что подтверждало несосто­ятельность секреторной фазы эндометрия.

С учетом наличия в анамнезе больных значительного числа ин­фекционных заболеваний, поствоспалительных процессов в поло­вом аппарате нами проведены исследования состояния системы ПОЛ и АОЗ. В решении вопроса патогенеза синдрома НЛФ это бы­ло второе направление. Мы допускаем, что одним из возможных ме­ханизмов патогенеза многофакторного синдрома НЛФ является и изменение состояния перекисного окисления липидов и антиок-сидантной защиты, проявляющееся в молекулярных механизмах адаптационных реакций на действие экстремальных и постоянных раздражителей (стресс, инфекция, психические переживания вслед­ствие бесплодия и др.) у больных данной категории.

Результаты обследования оказались следующими: содержание липидов и количество перекисных радикалов превышали показа­тели контрольной группы, а активность про- и антиоксидантной си­стемы была снижена по сравнению с контролем.

Таким образом, состояние системы ПОЛ и АОЗ было несколько нарушено у больных с синдромом НЛФ при наличии поствоспали­тельных процессов в гениталиях (табл. 16).

Таблица 16 Состояние системы ПОЛ и АОЗ у больных с синдромом НЛФ до и после лечения

Следовательно, нами были получены однозначные результаты исследований в двух направлениях: как в отношении изменения уровней нейротранс-миттеров (КТ, серотонин и биологически ак­тивные вещества — гистамин, простагландин Е₂), так и показателей системы ПОЛ и АОЗ, свидетельствующие о причастности наруше­ния гормонального и гуморального гомеостаза к патогенезу синдро­ма НЛФ. Все это указывает на многофакторность патогенеза синд­рома НЛФ, что обусловливает сложность как диагностики, так и подбора патогенетической терапии.

Диагностика. С учетом многофакторности причин возникновения синдрома НЛФ рекомендуем комплексное обследование больных.

1. Тщательно проанализировать анамнез, выяснить наличие об­щих инфекций и в половом аппарате, факт лечения гормональными препаратами и другими методами.

1. УЗ-исследование половых органов для исключения поствоспа­лительных процессов и одновременного наблюдения за ростом фол­ликулов, овуляцией, выяснения толщины эндометрия, для уточне­ния состоятельности секреторной фазы. Наличие овуляции не озна­чает полноценности функции желтого тела.

Ch.M.March, D.Shoun (1991) считают, что ведущими ультразву­ковыми признаками являются отсутствие у желтого тела характер­ной гетерогенной внутренней эхоструктуры и истончение его сте­нок. При цветном допплерографическом картировании уже в ран­ней лютеиновой фазе выявляется картина обеднения сосудистого Рисунка вокруг стенок патологически измененного желтого тела в отличие от нормы, когда кровоток вокруг него обычно определяет­ся в виде сложного цветного ореола (Зыкин Б.И. и др., 1997). При ис­следовании кровотока в стенке желтого тела при недостаточности лютеиновой фазы выявляются снижение V_max и повышение HP по сравнению с нормой.

1. Биопсия эндометрия за 2—3 дня до менструации. Ценным для диагностики является гистологическое исследование эндоме­трия в период расцвета желтого тела (выраженное отставание се­креторной реакции эндометрия с параллельным снижением ко­личества прогестерона свидетельствует о неполноценности люте­иновой фазы).
2. Провести тесты функциональной диагностики: кольпоцито-логия, прогестероновый индекс, базальная температура — обратить внимание на продолжительность 2-й фазы температуры (в норме 10-14 дней) и разницу температуры 1-й и 2-й фаз, она не должна быть менее 0,6°С. При этом учесть АД больных (гипотония) и об­щую температуру.
3. Исследование гормонов гипофиза (ФСГ, ЛГ, ПРЛ, гонадные гормоны) по фазам цикла. Определить уровень прогестерона за 5—8 дней до менструации.

Б.К.Арутюнян и соавт. (1990) для диагностики НЛФ считают на­иболее информативным определение уровня прогестерона на 20-й день цикла в связи с тем, что в этот период прогестеронемия зависит от степени развития эндометрия.

6.         Для выяснения генеза НЛФ (центральный или периферический) рекомендуем исследование нейротрансмиттеров (КТ, серотонин) и биологически активных веществ (простагландин — ПГЕ_2а,
гистамин) с одновременным исследованием гонадотропных и гонадных гормонов.

На основании полученных данных — прогестеронового индекса и уровня свечения ПГЕ_2а в периовуляторном периоде и в лютеино­вой фазе мы рекомендуем проводить подсчет соотношения ПГЕ_2а и прогестеронового индекса. При НЛФ возрастание пика ПГЕ_2а в лютеиновой фазе совпадает со снижением показателя прогестеро­нового индекса до 57,0±16,3 по сравнению с нормой 136±27.

Как было уже сказано, многофакторность патогенеза синдрома НЛФ определяет сложность его диагностики. Поэтому необходимо применение различных методов обследования не только для уста­новления диагноза, но и для выяснения уровня поражения гипота-ламо-гипофизарно-гонадной системы с целью выбора соответству­ющей патогенетической терапии.

Лечение. По данным литературы, при синдроме НЛФ в основном рекомендуется гормональная стимуляция овуляции. (Эти сведения приводятся ниже).

Исходя из того, что определяющими факторами возникновения синдрома НЛФ являются несостоятельность желтого тела и непол­ноценная трансформация эндометрия во 2-й фазе цикла, мы реко­мендуем более широкое применение средств неспецифического воз­действия на организм в целом, на яичники и эндометрий.

Применение только гормональных стимуляторов овуляции не всегда эффективно, более того — зачастую приводит к нежелатель­ным явлениям — гиперстимуляции яичников, синдрому вегетатив­ной дистонии (Пшеничникова Т.Я., 1991), росту аллергических ре­акций, аутосенсибилизации организма с выработкой антител к эн­догенным гонадотропным гормонам и другим осложнениям.

Наши рекомендации по комплексной терапии:

1.        Акупунктура, направленная на общую стимуляцию и торможение процессов перекисного окисления липидов, активацию антиоксидантной защиты и стимуляцию рецепторных зон органов малого таза, способствующая стероидогенезу в яичниках.

Мы считаем, что эффект акупунктуры достигается усилением активности саногенетических механизмов и повышением резерв­ных возможностей функциональной активности гипоталамо-гипо-физарно-яичниковой системы с активацией процессов саморегуля­ции репродуктивной системы, без гормонов и лекарственных ве­ществ. Хорошие результаты при лечении синдрома НЛФ посред­ством акупунктуры получены О.К.Петуховой (1993), Г.М.Воронцо­вой (1982) и др.

2.         Физиотерапия, направленная на гипоталамо-гипофизарную область и половой аппарат, — при центральном генезе НЛФ.

Для воздействия на область половой сферы рекомендуется инт-равагинальный фонофорез антиоксиданта — токоферол-ацетата для ликвидации поствоспалительных процессов в половом аппарате и стимуляции стероидогенеза в яичниках (Гилязутдинова З.Ш. и др., 1998). Подведение витамина Е — мощного антиоксиданта, участвую­щего в метаболизме стероидных гормонов в яичниках, — близко к гонадам является фактором, способствующим восстановлению ре­продуктивной функции путем восстановления морфологических и ферментативных процессов в половом аппарате. В.М.Сидельнико-ва (2002) рекомендует при поражении рецепторного аппарата эндо­метрия воспалительным процессом у больных с синдромом НЛФ при нормальном уровне эстрогенов и прогестерона во 2-й фазе цик­ла проводить электрофорез меди, начиная с 5-го дня цикла, — 15 процедур. Лечение проводится подряд 2 цикла. О.В.Паршутина (1989) считает целесообразным применение в лечении больных дан­ной категории электромагнитного поля мощностью 0,1 мВт/см, ча­стотой 57 Гц при экспозиции 30 мин в течение 10 дней в 1-й фазе Цикла. Автор отмечает в ходе лечения повышение уровня прогесте­рона, нормализацию активности плазмы и появление секреторной трансформации эндометрия.

3.         Для гормональной стимуляции овуляции и восстановления полноценной секреторной фазы эндометрия мы рекомендуем циклическую стимуляцию по следующей схеме: в течение 28 дней микро-
фоллин по 0,02 или 0,05 мг и с 16-го по 26-й день цикла утрожестан по 3 капсулы (1 капсулу утром, 2 — на ночь) в течение 2—3 циклов. Дополнительно фолиевую, аскорбиновую кислоту по фазам цикла и комплекс витаминов В (В₆, В₁₂) и Е.

Исключить применение норстероидов (норколут, премолют), так как они обладают лютеолитическим эффектом (Сметник В.П., Ту-милевич Л.Г., 1998). Норколут влияет на гемостаз, вызывая гиперко­агуляцию и склонность к тромбозам, неблагоприятно влияет на эм­брион, если при циклическом лечении произошло зачатие (Сидель-никова В.М., 2002).

4. Санаторно-курортное лечение особенно показано больным с наличием поствоспалительных процессов в половом аппарате.

Результаты лечения

Результаты лечения в двух группах больных (по 50 человек в каж­дой) оказались следующими.

В первой группе под влиянием акупунктурной терапии выявлена положительная динамика показателей гуморального и гормонально­го звеньев репродуктивной системы. В этой группе репродуктивная функция восстановлена в 36% случаев.

Отмечено усиление активности саногенетических механизмов: нормализация содержания нейротрансмиттеров (катехоламины и серотонин), стимуляция биологически активных веществ (ПГЕ_2а, гистамин) и стероидных гормонов гонад (Э₂ и П), повышение ре­зервных возможностей функциональной активности гипотала-мо-гипофизарно-яичниковой системы с нормализацией уровня ФСГ, ЛГ, с последующей саморегуляцией репродуктивной системы.

В лечении пациенток второй группы использовали акупунктуру, фонофорез витамина Е, а в отношении некоторых из них — допол­нительно физиотерапию. В конце лечения отмечено повышение уровня гипофизарных гормонов (ФСГ, ЛГ), количества прогестеро­на во 2-й фазе цикла и некоторое снижение интенсивности ПОЛ и повышение активности АОЗ-системы. Все это свидетельствует о благоприятном воздействии комплексной терапии на ГГЯ-систе-му: достигнуто восстановление 2-фазного менструального цикла у 56,6% пациенток, репродуктивной функции с благоприятным ис­ходом беременности у 42%, проходимости труб в 80% случаев. Кро­ме того, у 32 пациенток нам удалось при УЗ-исследовании выявить прогрессивное развитие доминантного фолликула с дальнейшей овуляцией и формированием образования, напоминающего желтое тело, а у 3 из них при допплерографии удалось подтвердить не толь­ко овуляцию, но и полноценность желтого тела. Отрицательный эф­фект лечения наблюдался у больных со значительно выраженными поствоспалительными процессами. Им было предложено санатор­но-курортное лечение.

Таким образом, благоприятные результаты, полученные нами в ле­чении синдрома НЛФ при наличии поствоспалительных процессов ге­ниталий, позволяют рекомендовать предварительное, до гормональ­ной стимуляции овуляции, проведение немедикаментозной терапии.

В.М.Сидельникова (2002) при гормональной стимуляции в лече­нии синдрома НЛФ рекомендует исходить из причинных факторов формирования данного синдрома.

1. При сниженном уровне эстрадиола, что ведет к неполноценной продукции прогестерона с последующей несостоятельностью транс­формации секреторной фазы эндометрия, — циклическую гормо­нальную терапию в течение 2—3 циклов под контролем базальной температуры. С этой целью: 2 мг микронизированного 17-р-эстради-ола в течение 28 дней и с 16-го дня — дюфастон по 10 мг. При отсут­ствии эффекта — стимуляция овуляции клостилбегитом в дозе 50 мг 1 раз в день с 5-го по 9-й день цикла, во 2-й фазе цикла — дюфастон.

1. При поражении рецепторного аппарата эндометрия (пороки развития матки, инфантилизм, гипоплазия матки) и нормальном уровне гормонов —использование иглорефлексотерапии, электро­фореза меди с 5-го дня цикла (15 раз) в сочетании с циклической гормональной терапией и комплексами метаболической терапии.
2. При повышенном уровне андрогенов: снижение массы тела, в течение 2—3 циклов — гестагены во 2-й фазе цикла. При отсутствии овуляции — циклическую гормональную стимуляцию 2—3 цикла.
3. При наличии хронического эндометрита — лечение антибио­тиками, антимикотиками, системная энзимотерапия, иммуномоду-лирующие средства и индуктор интерферона. Дополнительно дюфа­стон с 14-го по 25-й день цикла с целью стимуляции продукции PJBF (прогестерон-ингибирующего фактора) для снижения продукции провоспалительных цитокинов.