Синдром резистентных яичников (СРЯ) впервые описан в 1969 г. G.S.Jones и M.Moraes-Ruchsen. Однако до настоящего времени в литературе он освещен недостаточно.
Частота этого синдрома среди всех форм аменореи колеблется 1,9 до 10% (Сметник В.П., Кириллова Е.А., 1990). Синдром резистентных яичников — специфический, фолликулярный тип недостаточности яичников в отличие от фолликулярной аменореи. Характеризуется гипергонадотропной формой аменореи и бесплодием у женщин до 35-летнего возраста. В редких случаях у ряда больных эпизодически бывают «приливы» жара при умеренной эстрогенной недостаточности яичников и высоком уровне гонадотропинов, при женском гено- и фенотипах и нормальном развитии яичников (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1997).
Синдром резистентных яичников иначе называют синдромом «Savage», синдромом рефрактерных, отдыхающих, или парализованных, нечувствительных, или «немых» яичников. При этом синдроме яичники не изменены, но резистентны к воздействию гонадотропинов.
Имеются сообщения о возможности наступления беременности у больных с СРЯ (Пахомова И.А. и др., 1987).
Причины возникновения СРЯ. J.Brosens, R.Koninckx, G.Vlaemynck (1980) и др. возникновение СРЯ связывают с нарушением рецепции ФСГ в яичниках и иммунологических процессов с появлением ауто-антител против различных структур элементов яичников и наличием антигонадотропных антител, направленных к рецепторам гонадотропинов в яичниках. Аутоиммунный генез этой патологии подтверждается исследованиями D.Melmrum et al. (1980) с применением дексаме-тазона. При этом авторы выявили снижение титра циркулирующих антител и усиление секреции эстрогенов. И.А.Пахомова и соавт. (1987) данное положение подтвердили на примере одной больной. Был выявлен массивный круглоклеточный инфильтрат в яичниковой ткани, что косвенно указывало на аутоиммунные процессы.
В последние годы особое внимание обращают на механизмы внутритканевого размножения клеток с участием эндогенных ингибиторов пролиферативных процессов — кейлонов. Обнаружена способность кейлонов ингибировать деление клеток и синтез ДНК. С.А.Кетлинский (1978) отмечает, что кейлоны могут и оказывать тканево-специфическое действие, и влиять на отдельные клеточные популяции. Полагают, что кейлоны или другие ингибиторы пролиферативных процессов препятствуют связыванию ФСГ с рецепторами органов-мишеней.
Возникновение этого синдрома связывают с иммунными заболеваниями — зобом Хашимото, сахарным диабетом, гипопаратирео-идизмом, алопецией, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпу-рои, заболеваниями яичников, туберкулезом, саркоидозом и др.
Кроме того, имеются данные о роли ятрогенных факторов — лучевой терапии, цитотоксических препаратов, иммунодепрессантов, также оперативных вмешательств на яичниках. Полагают, что развитие СРЯ может быть связано и с дефектом ФСГ-рецепторного аппарата, либо аномальностью молекул ФСГ, либо отсутствием его биологической активности вследствие большой концентрации эндогенных гонадотропинов (Сметник В.П., Туми-лович Л.Г., 1997).
V.Chiouzzi et al. (1982) развитие резистентных к гонадотропинам яичников объясняют повышенным уровнем пролактина, оказывающего антигонадотропное действие на уровне овариальных фолликулов. Однако M.Michael et al. (1985) утверждают о наличии нормального уровня пролактина у больных с СРЯ, связывают данный синдром с дефицитом 17-гидроксилазы, что вызывает повышение уровня дезоксикортикостерона. При этом рост фолликулов хотя и не страдает, но нарушается стероидогенез.
В.П.Сметник и соавт. (1990—1997) на основании комплексного исследования 42 женщин репродуктивного возраста с применением общеклинических методов исследований, лучевых (краниография, ГСГ, ППГ, УЗИ), ЭКГ, ЭЭГ, офтальмологических, генетических, эндоскопических, гистологических, гормональных методов удалось установить диагноз СРЯ и в какой-то степени обосновать генез данной патологии.
Основываясь на отрицательных и нетипичных реакциях на пробы с гонадотропинами и повышении уровня стероидов в крови из яичниковой вены, авторы предполагают, что в генезе этого синдрома определенную роль играют автономность функций резистентных яичников и наличие изменений на уровне гонадотропных рецепторов яичников. Они допускают, что развитие этого синдрома связано с яичниковыми факторами. Об этом свидетельствуют работы Chasi S. et al. (1980), установивших наличие в фолликулярной жидкости яичников ингибитора связывания ФСГ — фактора, тормозящего связывание ФСГ с рецепторами в клетках гранулезы.
Клиническая картина и диагностика
Анамнез. Возраст (28,4+5) года, длительность нарушения менструальной функции в пределах от 3—5 до 8—10 лет после менархе, у некоторых больных в анамнезе аборты и роды.
У 85% больных с СРЯ при рождении отмечались низкая масса тела, большое число детских инфекционных заболеваний. Начало заболевания большинство больных связывают со стрессом, тяжелой вирусной инфекцией, приемом больших доз сульфаниламидных препаратов и др.
Генеалогические данные больных: в родословной больных с СРЯ выявлена гипергонадотропная первичная аменорея (25% случаев); зоб Хашимото (3,8%); вторичная аменорея (11,1%); олигоменорея (11,1%). При цитогенетическом исследовании патологии не выявлено (кариотип — 46ХХ).
Объективный статус. Пациентки женского фенотипа, без соматических аномалий развития. При цитогенетическом исследовании у всех установлен нормальный женский кариотип 46ХХ, половой хроматин от 16 до 21 %. Умеренное оволосение по женскому типу, гипоплазия наружных и внутренних половых органов. Молочные железы хорошо развиты, у 64% больных выявлена фиброзно-кистозная мастопатия, у 16% — незначительные патологические изменения виде фиброзирования и крупнопетлистой деформации стромы, 13% — железистая ткань инфильтрирована жировой тканью, только у 7% больных молочные железы имели нормальную структуру (Сметник В.П. и др., 1990). «Заинтересованность» молочных желез позволяет говорить, что при этом синдроме обязательным является гиперпролактинемия. Данное суждение подтверждается исследованиями Г.В.Хамитовой, И.А.Гилязутдинова (1997). Ими выявлено наличие повышенного уровня пролактина у больных с дисгор-мональными процессами молочных желез.
Гормональный статус этих больных, по данным В.П.Сметник иЛ.Г.Тумилович (1997), оказался следующим.
Цервикальное число 0—4 балла; кариопикнотический индекс от 10 до 25%, что указывает на некоторую эстрогенную недостаточность. Однако уровень эстрадиола в плазме крови составил (157+2,9) нмоль/л, что соответствует пролиферативной фазе менструального цикла. Уровень эстрадиола в крови из яичниковой вены был выше в 1,5-2 раза, а тестостерона — в 2 раза, чем в периферической крови, уровень кортизола был в 1,5—3 раза выше. Экскреция 17-КС и 17-ОКС — в пределах нормы.
Уровень гонадотропинов, ФСГ и ЛГ превышает показатели таковых в период овуляции и до 5 раз — базальную секрецию у здоровых женщин. Уровень Э2 незначительно снижен, пролактин — в норме. При повышенном соотношении ФСГ/ЛГ ответная реакция на введение экзогенных гонадотропинов не возникает.
Значительное повышение секреции гонадотропинов у больных с СРЯ В.П.Сметник и соавт. рассматривают как реакцию аденоги-пофиза на умеренную, но длительную гипоэстрогению в результате нарушения стероидогенеза в яичниках либо как следствие функциональной или органической патологии системы гипоталамус—гипофиз. При ЭЭГ, по данным авторов, выявлена повышенная электрическая активность мозга функционального характера. Усиление синхронизации и выраженности ритма, замедление его частоты и появление активности на фоне введения эстрадиола авторы объясняют сохранением чувствительности мозга к эстрогенам и его адекватной реакцией. Результаты исследований свидетельствуют о сохранности и функционировании механизмов обратной связи между гипоталамо-гипофизарной системой и половыми стероидами у больных с СРЯ.
Дифференциальный диагноз необходим для различения СРЯ от синдрома истощения яичников (по количественному содержанию в крови ФСГ и ЛГ) и от гиперпролактинемических форм аменореи (по содержанию пролактина).
Для дифференциальной диагностики и установления диагноза СРЯ В.П.Сметник и соавт. (1990) рекомендуют проведение следую-щих гормональных проб:
- Проба с ГТ-РГ. Исходно повышенные уровни ФСГ и ЛГ повышаются через 15 мин после введения люлиберина и достигают максимума через 45 мин. ЛГ имели более выраженное повышение. Эта проба указывает на сохранение механизмов обратной связи между гипоталамо-гипофизарной системой и половыми стероидами и имеет большую ценность в определении диагноза.
- Проба с эстрадиолом. После пробы уровень ФСГ снижается в 2,5 раза. Проба с гонадотропинами — отрицательная.
- Проба с эстроген-гестагенами у всех больных была положительной, что позволило авторам сделать вывод о снижении функции яичников и исключить маточную форму аменореи.
- Проба с пергоналом. У части больных (у 4 из 6) отмечен рост фолликулов до 13—20 мм, но повышение уровня эстрадиола в крови не отмечено. Однако эта проба авторами расценена как частично положительная, поскольку наряду с ростом фолликулов не отмечалось усиления стероидогенеза. На основании этого они предполагают, что при СРЯ происходит аналогичная картина — как при синдроме «пустого фолликула», когда на фоне стимуляции пергоналом отмечался рост фолликулов, но яйцеклетки в них не было обнаружено.
- Проба с прогестероном. Сначала может быть положительной (84%), а в последующем — отрицательная (Сметник В.П., 1988).
- Проба с кломифеном. Чаще отрицательная.
Рентгенография черепа. Структурных изменений костей свода и основания черепа не выявляется.
На ГСГ и ППГ— гипоплазия матки и яичников, нормальная проходимость маточных труб.
При УЗИ-сканировании выявляется незначительное уменьшение размеров матки и яичников. Фолликулярный аппарат определяется у 50% больных (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1997).
Лапароскопия. В литературе описана различная лапароскопическая картина СРЯ. В основном отмечаются меньшие размеры яичников с плотной капсулой, у некоторых больных при нормальных размерах яичников — мелкокистозные изменения (наличие фолликулов, подтвержденное гистологически).
Для уточнения диагноза СРЯ и решения вопроса о характере лечения И.А.Пахомова и соавт. (1987) при лапароскопии рекомендуют у женщин репродуктивного возраста с гипергонадотропной аменореей производить биопсию яичников. При гистологическом исследовании биоптата яичников у большинства больных выявлена нормальная морфологическая структура с сохранением примордиаль-ных фолликулов, но рефрактерных к гонадотропной стимуляций. При гистологическом исследовании эндометрия выявлено преобладание тонкого или атрофичного эндометрия (Данченко Д.В., 1989)-
Основными критериями в диагностике СРЯ В.П.Сметник и Л.Г.Тумилович (1997) считают следующие:
- Аменорея, первичная или вторичная.
- Эпизодические «приливы» и менструальноподобные выделения.
- Высокие уровни ФСГ и ЛГ в плазме крови.
- Низкие уровни эстрогенов в плазме крови.
- Первая проба с прогестероном положительная, но в последующем отрицательная.
- Положительная проба с эстроген-гестагенами в циклическом режиме или с микродозами (1/4 табл.) комбинированных эст-роген-гестагенных препаратов.
- При УЗИ, лапароскопии яичники и матка средних размеров или несколько уменьшены.
- В биоптатах яичников обнаруживаются примордиальные и преантральные фолликулы.
Дифференциальная диагностика. Для уточнения диагноза целесообразно провести дифференциацию между синдромами «резистентных» и функционирующих яичников, чистой формой дисгенезии гонад, синдромом истощения яичников, пролактиномой и другими формами гипергонадотропной аменореи.
• Синдром функционирующих яичников К.В.Большова и О. В. Голота (1988) считают одним из часто встречающихся видов дисгенезии гонад. Данный синдром, так же как и СРЯ, характеризуется аменореей, нормальным ростом и женским кариотипом, усилением гонадотропной функции гипофиза. Однако при этом синдроме авторы отмечают недоразвитие молочных желез.
При УЗ-исследовании у 33 пациенток: матка в виде образования цилиндрической формы с множеством линейных и цилиндрических эхоструктур, расположена в центре малого таза; яичники в виде эллипсоидных образований с более нежной эхографической структурой, высоко расположенные. Эти данные авторы объясняют недостаточной эстрогенной насыщенностью организма.
Показатели гормонов у больных с синдромом функционирующих яичников оказались следующими: повышенный уровень гона-дотропинов при снижении соотношения ЛГ/ФСГ, количество про-лактина повышено в лютеиновой фазе цикла; ответная реакция ЛГ на введение люлиберина была повышена и составила от 429,5 до 733,04% по отношению к базальному уровню; эстрадиол в плазме крови имел низкие показатели [(89,98+8,41) нмоль/л].
При лечении данного синдрома возможны в отличие от СРЯ благоприятные результаты.
- Чистая форма дисгенезии гонад. Характеризуется первичной или вторичной гипергонадотропной аменореей после нескольких нерегулярных менструаций, «приливы» отсутствуют. Пробы с прогестероном, с эстроген-гестагенными препаратами
положительные. Генотип женский, но внешний вид характерен недоразвитием вторичных половых признаков. - Синдром истощения яичников. Это комплекс симптомов (аменорея, бесплодие, потливость, «приливы» и др.) у женщин моложе 35—37 лет, имевших в прошлом нормальную менструальную и репродуктивную функции. Проба с прогестероном отрицательная, с эстроген-гестагенными препаратами — положительная. Уровень ФСГ повышен и выше уровня ЛГ, количество пролакти-на и эстрогенов снижено. Матка и яичники маленькие, фолликулы не просвечивают, в биоптатах фолликулярный аппарат отсутствует. Молочные железы отличает жировая дистрофия. Ответная реакция на циклическую гормонотерапию благоприятная (прекращение приливов, улучшение общего состояния).
- Пролактинома. При этом процессе повышено количество про-лактина, но снижен уровень ФСГ, ЛГ. Проба с люлиберином отрицательная. В диагностике помогают рентгенография черепа, магнитно-резонансная и компьютерная томография (по показаниям).
Лечение синдрома резистентных яичников. Единой тактики лечения данного синдрома нет вследствие того, что нет ясности в этиологии и патогенезе данной патологии.
- Ведущее место в лечении отводится эстрогенам, так как они стимулируют пролиферацию гранулезных клеток и увеличивают их способность к синтезу белка, включая рецепторы ЛГ. Имеются сообщения о наступлении беременности после лечения эстрогенами (Szlachter В., 1987) в сочетании с прогестероном. Полагают, что блокада эндогенных гонадотропинов эстрогенами способствует ребаун-эффекту после их отмены. В.П.Сметник считает, что эстрогены также увеличивают количество гонадотропных рецепторов в яичниках и таким образом усиливают реакцию фолликулов на эндогенные гонадотропины.
Т.Я.Пшеничникова (1991) допускает, что положительное действие эстрогенов обусловлено торможением секреции ФСГ и уменьшением его в плазме и этим самым — освобождение яичников от антител к ФСГ. Однако известно, что эстрогены тормозят супрессор-ную функцию Т-лимфоцитов, что вызывает повышение активности В-клеток, вырабатывающих антитела. Автор по установлении диагноза считает показанным десенсибилизирующую терапию, включая глюкокортикоиды и (или) плазмаферез.
- Последовательное использование агониста лютеинизирующе-го фолликулогенеза — бусерелина. При наличии менструации предлагается следующая схема лечения бусерилином: по 100 мкг внутримышечно 5 раз ежедневно в течение 3 дней цикла и начиная с 3-го дня цикла внутримышечно пергонал по 225—375 ME в день, ХГЧ по 1500 ME между 9-м и 13-м днем цикла при среднем диаметре доминантных фолликулов (16—22 мм).
- V.W.Carol (1982) предложил 2 этапа лечения больных с СРЯ:
- при положительной гестаген-кломифеновой пробе проводить лечение кломифеном;
- при положительной пробе с гестагенами и отрицательной с кломифеном проводить стимуляцию яичников кломифеном в сочетании с ХГ.
- Рекомендованы гонадотропные гормоны. Однако В.П.Смет-ник (1988) на фоне лечения гонадотропинами отметила лишь увеличение фолликулов без увеличения уровня эстрогенов в крови и допускает возможность стимуляции «пустых» фолликулов.
- Имеются единичные сообщения об эффективности циклической гормонотерапии кломифеном. Эффективность лечения кломифеном составила 15%.
- С учетом некоторых патогенетических факторов данного синдрома мы рекомендуем следующую последовательную терапию;
- акупунктурную терапию по общестимулирующей методике и с воздействием на рецепторные зоны яичников;
- одновременно назначение иммуномодуляторов по методике Л.В.Тимошенко либо другую стимуляцию иммунной системы;
- проведение мощной антиоксидантной терапии — фонофорез витамина Е интравагинально, при невозможности — брюшно-стеночно, и назначение биостимуляторов;
- после проведения вышеуказанной терапии — гормональная стимуляция яичников;
- санаторно-курортное лечение.
Сложность лечения больных с СРЯ заключается в неясности патогенеза заболевания. Данная патология требует более глубокого системного изучения — возможно, и с включением дофаминергичес-кой системы, связывающей гипоталамо-гипофизарную систему с яичниками.