Синдром резистентных яичников

Синдром резистентных яичников

Синдром резистентных яичников (СРЯ) впервые описан в 1969 г. G.S.Jones и M.Moraes-Ruchsen. Однако до настоящего времени в ли­тературе он освещен недостаточно.

Частота этого синдрома среди всех форм аменореи колеблется 1,9 до 10% (Сметник В.П., Кириллова Е.А., 1990). Синдром резистентных яичников — специфический, фолликулярный тип недоста­точности яичников в отличие от фолликулярной аменореи. Характе­ризуется гипергонадотропной формой аменореи и бесплодием у женщин до 35-летнего возраста. В редких случаях у ряда больных эпизодически бывают «приливы» жара при умеренной эстрогенной недостаточности яичников и высоком уровне гонадотропинов, при женском гено- и фенотипах и нормальном развитии яичников (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1997).

Синдром резистентных яичников иначе называют синдромом «Savage», синдромом рефрактерных, отдыхающих, или парализо­ванных, нечувствительных, или «немых» яичников. При этом син­дроме яичники не изменены, но резистентны к воздействию гона­дотропинов.

Имеются сообщения о возможности наступления беременности у больных с СРЯ (Пахомова И.А. и др., 1987).

Причины возникновения СРЯ. J.Brosens, R.Koninckx, G.Vlaemynck (1980) и др. возникновение СРЯ связывают с нарушением рецепции ФСГ в яичниках и иммунологических процессов с появлением ауто-антител против различных структур элементов яичников и наличием антигонадотропных антител, направленных к рецепторам гонадотро­пинов в яичниках. Аутоиммунный генез этой патологии подтвержда­ется исследованиями D.Melmrum et al. (1980) с применением дексаме-тазона. При этом авторы выявили снижение титра циркулирующих антител и усиление секреции эстрогенов. И.А.Пахомова и соавт. (1987) данное положение подтвердили на примере одной больной. Был выявлен массивный круглоклеточный инфильтрат в яичниковой ткани, что косвенно указывало на аутоиммунные процессы.

Размножение клеток

В последние годы особое внимание обращают на механизмы внутритканевого размножения клеток с участием эндогенных инги­биторов пролиферативных процессов — кейлонов. Обнаружена спо­собность кейлонов ингибировать деление клеток и синтез ДНК. С.А.Кетлинский (1978) отмечает, что кейлоны могут и оказывать тканево-специфическое действие, и влиять на отдельные клеточные популяции. Полагают, что кейлоны или другие ингибиторы проли­феративных процессов препятствуют связыванию ФСГ с рецептора­ми органов-мишеней.

Возникновение этого синдрома связывают с иммунными заболе­ваниями — зобом Хашимото, сахарным диабетом, гипопаратирео-идизмом, алопецией, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпу-рои, заболеваниями яичников, туберкулезом, саркоидозом и др.

Кроме того, имеются данные о роли ятрогенных факторов — лу­чевой терапии, цитотоксических препаратов, иммунодепрессантов, также оперативных вмешательств на яичниках.  Полагают, что развитие СРЯ может быть связано и с дефектом ФСГ-рецепторного аппарата, либо аномальностью молекул ФСГ, либо отсутствием его биологической активности вследствие большой концентрации эндогенных гонадотропинов (Сметник В.П., Туми-лович Л.Г., 1997).

V.Chiouzzi et al. (1982) развитие резистентных к гонадотропинам яичников объясняют повышенным уровнем пролактина, оказываю­щего антигонадотропное действие на уровне овариальных фоллику­лов. Однако M.Michael et al. (1985) утверждают о наличии нормаль­ного уровня пролактина у больных с СРЯ, связывают данный синд­ром с дефицитом 17-гидроксилазы, что вызывает повышение уровня дезоксикортикостерона. При этом рост фолликулов хотя и не стра­дает, но нарушается стероидогенез.

В.П.Сметник и соавт. (1990—1997) на основании комплексного ис­следования 42 женщин репродуктивного возраста с применением об­щеклинических методов исследований, лучевых (краниография, ГСГ, ППГ, УЗИ), ЭКГ, ЭЭГ, офтальмологических, генетических, эндоскопи­ческих, гистологических, гормональных методов удалось установить диагноз СРЯ и в какой-то степени обосновать генез данной патологии.

Основываясь на отрицательных и нетипичных реакциях на про­бы с гонадотропинами и повышении уровня стероидов в крови из яичниковой вены, авторы предполагают, что в генезе этого синдро­ма определенную роль играют автономность функций резистентных яичников и наличие изменений на уровне гонадотропных рецепто­ров яичников. Они допускают, что развитие этого синдрома связано с яичниковыми факторами. Об этом свидетельствуют работы Chasi S. et al. (1980), установивших наличие в фолликулярной жид­кости яичников ингибитора связывания ФСГ — фактора, тормозя­щего связывание ФСГ с рецепторами в клетках гранулезы.

Клиническая картина и диагностика

Нарушение менструальной функции

Анамнез. Возраст (28,4+5) года, длительность нарушения мен­струальной функции в пределах от 3—5 до 8—10 лет после менархе, у некоторых больных в анамнезе аборты и роды.

У 85% больных с СРЯ при рождении отмечались низкая масса те­ла, большое число детских инфекционных заболеваний. Начало за­болевания большинство больных связывают со стрессом, тяжелой вирусной инфекцией, приемом больших доз сульфаниламидных препаратов и др.

Генеалогические данные больных: в родословной больных с СРЯ выявлена гипергонадотропная первичная аменорея (25% случаев); зоб Хашимото (3,8%); вторичная аменорея (11,1%); олигоменорея (11,1%). При цитогенетическом исследовании патологии не выявле­но (кариотип — 46ХХ).

Объективный статус. Пациентки женского фенотипа, без сома­тических аномалий развития. При цитогенетическом исследовании у всех установлен нормальный женский кариотип 46ХХ, половой хроматин от 16 до 21 %. Умеренное оволосение по женскому типу, ги­поплазия наружных и внутренних половых органов. Молочные же­лезы хорошо развиты, у 64% больных выявлена фиброзно-кистозная  мастопатия, у 16% — незначительные патологические изменения виде фиброзирования и крупнопетлистой деформации стромы, 13% — железистая ткань инфильтрирована жировой тканью, только у 7% больных молочные железы имели нормальную струк­туру (Сметник В.П. и др., 1990). «Заинтересованность» молочных желез позволяет говорить, что при этом синдроме обязательным является гиперпролактинемия. Данное суждение подтверждается ис­следованиями Г.В.Хамитовой, И.А.Гилязутдинова (1997). Ими выяв­лено наличие повышенного уровня пролактина у больных с дисгор-мональными процессами молочных желез.

Гормональный статус этих больных, по данным В.П.Сметник иЛ.Г.Тумилович (1997), оказался следующим.

Цервикальное число 0—4 балла; кариопикнотический индекс от 10 до 25%, что указывает на некоторую эстрогенную недостаточ­ность. Однако уровень эстрадиола в плазме крови составил (157+2,9) нмоль/л, что соответствует пролиферативной фазе менструального цикла. Уровень эстрадиола в крови из яичниковой вены был выше в 1,5-2 раза, а тестостерона — в 2 раза, чем в периферической крови, уровень кортизола был в 1,5—3 раза выше. Экскреция 17-КС и 17-ОКС — в пределах нормы.

Уровень гонадотропинов, ФСГ и ЛГ превышает показатели тако­вых в период овуляции и до 5 раз — базальную секрецию у здоровых женщин. Уровень Э₂ незначительно снижен, пролактин — в норме. При повышенном соотношении ФСГ/ЛГ ответная реакция на вве­дение экзогенных гонадотропинов не возникает.

Значительное повышение секреции гонадотропинов у больных с СРЯ В.П.Сметник и соавт. рассматривают как реакцию аденоги-пофиза на умеренную, но длительную гипоэстрогению в результате нарушения стероидогенеза в яичниках либо как следствие функци­ональной или органической патологии системы гипоталамус—гипо­физ. При ЭЭГ, по данным авторов, выявлена повышенная электри­ческая активность мозга функционального характера. Усиление синхронизации и выраженности ритма, замедление его частоты и появление активности на фоне введения эстрадиола авторы объ­ясняют сохранением чувствительности мозга к эстрогенам и его адекватной реакцией. Результаты исследований свидетельствуют о сохранности и функционировании механизмов обратной связи между гипоталамо-гипофизарной системой и половыми стероида­ми у больных с СРЯ.

Дифференциальный диагноз необходим для различения СРЯ от синдрома истощения яичников (по количественному содержанию в крови ФСГ и ЛГ) и от гиперпролактинемических форм аменореи (по содержанию пролактина).

Для дифференциальной диагностики и установления диагноза СРЯ В.П.Сметник и соавт. (1990) рекомендуют проведение следую-щих гормональных проб:

1. Проба с ГТ-РГ. Исходно повышенные уровни ФСГ и ЛГ повы­шаются через 15 мин после введения люлиберина и достигают мак­симума через 45 мин. ЛГ имели более выраженное повышение. Эта проба указывает на сохранение механизмов обратной связи между гипоталамо-гипофизарной системой и половыми стероидами и име­ет большую ценность в определении диагноза.
2. Проба с эстрадиолом. После пробы уровень ФСГ снижается в 2,5 раза. Проба с гонадотропинами — отрицательная.
3. Проба с эстроген-гестагенами у всех больных была положи­тельной, что позволило авторам сделать вывод о снижении функции яичников и исключить маточную форму аменореи.
4. Проба с пергоналом. У части больных (у 4 из 6) отмечен рост фолликулов до 13—20 мм, но повышение уровня эстрадиола в крови не отмечено. Однако эта проба авторами расценена как частично по­ложительная, поскольку наряду с ростом фолликулов не отмечалось усиления стероидогенеза. На основании этого они предполагают, что при СРЯ происходит аналогичная картина — как при синдроме «пустого фолликула», когда на фоне стимуляции пергоналом отме­чался рост фолликулов, но яйцеклетки в них не было обнаружено.
5. Проба с прогестероном. Сначала может быть положительной (84%), а в последующем — отрицательная (Сметник В.П., 1988).
6. Проба с кломифеном. Чаще отрицательная.
   Рентгенография черепа. Структурных изменений костей свода и основания черепа не выявляется.

На ГСГ и ППГ— гипоплазия матки и яичников, нормальная про­ходимость маточных труб.

При УЗИ-сканировании выявляется незначительное уменьшение размеров матки и яичников. Фолликулярный аппарат определяется у 50% больных (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1997).

Лапароскопия. В литературе описана различная лапароскопичес­кая картина СРЯ. В основном отмечаются меньшие размеры яични­ков с плотной капсулой, у некоторых больных при нормальных раз­мерах яичников — мелкокистозные изменения (наличие фоллику­лов, подтвержденное гистологически).

Для уточнения диагноза СРЯ и решения вопроса о характере ле­чения И.А.Пахомова и соавт. (1987) при лапароскопии рекомендуют у женщин репродуктивного возраста с гипергонадотропной амено­реей производить биопсию яичников. При гистологическом иссле­довании биоптата яичников у большинства больных выявлена нор­мальная морфологическая структура с сохранением примордиаль-ных фолликулов, но рефрактерных к гонадотропной стимуляций. При гистологическом исследовании эндометрия выявлено преобла­дание тонкого или атрофичного эндометрия (Данченко Д.В., 1989)-

Основными критериями в диагностике СРЯ В.П.Сметник и Л.Г.Тумилович (1997) считают следующие:

• Аменорея, первичная или вторичная.
• Эпизодические «приливы» и менструальноподобные выде­ления.
• Высокие уровни ФСГ и ЛГ в плазме крови.
• Низкие уровни эстрогенов в плазме крови.
• Первая проба с прогестероном положительная, но в последую­щем отрицательная.
• Положительная проба с эстроген-гестагенами в циклическом режиме или с микродозами (1/4 табл.) комбинированных эст-роген-гестагенных препаратов.
• При УЗИ, лапароскопии яичники и матка средних размеров или несколько уменьшены.
• В биоптатах яичников обнаруживаются примордиальные и преантральные фолликулы.

Дифференциальная диагностика. Для уточнения диагноза целесо­образно провести дифференциацию между синдромами «резистент­ных» и функционирующих яичников, чистой формой дисгенезии гонад, синдромом истощения яичников, пролактиномой и другими формами гипергонадотропной аменореи.

•     Синдром функционирующих яичников К.В.Большова и О. В. Голота (1988) считают одним из часто встречающихся видов дисгенезии гонад. Данный синдром, так же как и СРЯ, характеризуется аменореей, нормальным ростом и женским кариотипом, усилением гонадотропной функции гипофиза. Однако при этом синдроме авторы отмечают недоразвитие молочных желез.

При УЗ-исследовании у 33 пациенток: матка в виде образования цилиндрической формы с множеством линейных и цилиндрических эхоструктур, расположена в центре малого таза; яичники в виде эллипсоидных образований с более нежной эхографической структу­рой, высоко расположенные. Эти данные авторы объясняют недо­статочной эстрогенной насыщенностью организма.

Показатели гормонов у больных с синдромом функционирую­щих яичников оказались следующими: повышенный уровень гона-дотропинов при снижении соотношения ЛГ/ФСГ, количество про-лактина повышено в лютеиновой фазе цикла; ответная реакция ЛГ на введение люлиберина была повышена и составила от 429,5 до 733,04% по отношению к базальному уровню; эстрадиол в плазме крови имел низкие показатели [(89,98+8,41) нмоль/л].

При лечении данного синдрома возможны в отличие от СРЯ бла­гоприятные результаты.

• Чистая форма дисгенезии гонад. Характеризуется первичной или вторичной гипергонадотропной аменореей после нескольких нерегулярных менструаций, «приливы» отсутствуют. Пробы с прогестероном, с эстроген-гестагенными препаратами
  положительные. Генотип женский, но внешний вид характерен недоразвитием вторичных половых признаков.
• Синдром истощения яичников. Это комплекс симптомов (амено­рея, бесплодие, потливость, «приливы» и др.) у женщин моложе 35—37 лет, имевших в прошлом нормальную менструальную и репродуктивную функции. Проба с прогестероном отрицатель­ная, с эстроген-гестагенными препаратами — положительная. Уровень ФСГ повышен и выше уровня ЛГ, количество пролакти-на и эстрогенов снижено. Матка и яичники маленькие, фоллику­лы не просвечивают, в биоптатах фолликулярный аппарат отсут­ствует. Молочные железы отличает жировая дистрофия. Ответ­ная реакция на циклическую гормонотерапию благоприятная (прекращение приливов, улучшение общего состояния).
• Пролактинома. При этом процессе повышено количество про-лактина, но снижен уровень ФСГ, ЛГ. Проба с люлиберином отрицательная. В диагностике помогают рентгенография чере­па, магнитно-резонансная и компьютерная томография (по показаниям).

Лечение синдрома резистентных яичников. Единой тактики лече­ния данного синдрома нет вследствие того, что нет ясности в этио­логии и патогенезе данной патологии.

1. Ведущее место в лечении отводится эстрогенам, так как они стимулируют пролиферацию гранулезных клеток и увеличивают их способность к синтезу белка, включая рецепторы ЛГ. Имеются сообщения о наступлении беременности после лечения эстрогенами (Szlachter В., 1987) в сочетании с прогестероном. Полагают, что блокада эндогенных гонадотропинов эстрогенами способствует ребаун-эффекту после их отмены. В.П.Сметник считает, что эстрогены также увеличивают количество гонадотропных рецепторов в яичниках и таким образом усиливают реакцию фолликулов на эндогенные гонадотропины.

Т.Я.Пшеничникова (1991) допускает, что положительное дей­ствие эстрогенов обусловлено торможением секреции ФСГ и умень­шением его в плазме и этим самым — освобождение яичников от ан­тител к ФСГ. Однако известно, что эстрогены тормозят супрессор-ную функцию Т-лимфоцитов, что вызывает повышение активности В-клеток, вырабатывающих антитела. Автор по установлении диа­гноза считает показанным десенсибилизирующую терапию, вклю­чая глюкокортикоиды и (или) плазмаферез.

1. Последовательное использование агониста лютеинизирующе-го фолликулогенеза — бусерелина. При наличии менструации пред­лагается следующая схема лечения бусерилином: по 100 мкг внутри­мышечно 5 раз ежедневно в течение 3 дней цикла и начиная с 3-го дня цикла внутримышечно пергонал по 225—375 ME в день, ХГЧ по 1500 ME между 9-м и 13-м днем цикла при среднем диаметре доми­нантных фолликулов (16—22 мм).
2. V.W.Carol (1982) предложил 2 этапа лечения больных с СРЯ:

• при положительной гестаген-кломифеновой пробе проводить лечение кломифеном;

• при положительной пробе с гестагенами и отрицательной с кломифеном проводить стимуляцию яичников кломифеном в сочетании с ХГ.

1. Рекомендованы гонадотропные гормоны. Однако В.П.Смет-ник (1988) на фоне лечения гонадотропинами отметила лишь увели­чение фолликулов без увеличения уровня эстрогенов в крови и допу­скает возможность стимуляции «пустых» фолликулов.
2. Имеются единичные сообщения об эффективности цикличес­кой гормонотерапии кломифеном. Эффективность лечения кломи­феном составила 15%.
3. С учетом некоторых патогенетических факторов данного син­дрома мы рекомендуем следующую последовательную терапию;

• акупунктурную терапию по общестимулирующей методике и с воздействием на рецепторные зоны яичников;
• одновременно назначение иммуномодуляторов по методике Л.В.Тимошенко либо другую стимуляцию иммунной системы;
• проведение мощной антиоксидантной терапии — фонофорез витамина Е интравагинально, при невозможности — брюшно-стеночно, и назначение биостимуляторов;
• после проведения вышеуказанной терапии — гормональная стимуляция яичников;
• санаторно-курортное лечение.

Сложность лечения больных с СРЯ заключается в неясности па­тогенеза заболевания. Данная патология требует более глубокого си­стемного изучения — возможно, и с включением дофаминергичес-кой системы, связывающей гипоталамо-гипофизарную систему с яичниками.