К этой форме относится гиперпролактинемия вследствие приема лекарственных препаратов при заболеваниях печени и др.
Особое место в возникновении вторичной (симптоматической) гиперпролактинемии занимает прием лекарственных препаратов. Среди медикаментов, вызывающих нарушение регуляции уровня ПРЛ в крови, выделяют следующие: эстрогенные препараты, в том числе и оральные контрацептивы; лекарственные средства, нарушающие дофаминергическую иннервацию, в частности препараты ра-увольфин (резерпин, раунатин), гипотензивные препараты (метил-дофа, альдомет, допегит), антидепрессанты (амитриптилин), нейролептики (галоперидол, пимозид, сульпирид, рисперидон, клозапин, зипразидон), противорвотные средства (метоклопрамид, церукал, реглан), седативные препараты, наркотические анальгетики (морфин) и вещества (кокаин) (Alvares-Tutor E. et al., 1999; Goodnick P.J. et al., 2001; Markianos M. et al., 1998; Ros L.T., 2001; Smith S. et al., 2002). Эти вещества вызывают истощение запасов дофамина в ЦНС, нарушают обмен биогенных аминов в гипоталамусе, индуцируют синтез пролактина лактотрофами гипофиза с последующим проявлением клиники гиперпролактинемии.
Гиперпролактинемию при заболеваниях печени связывают с нарушением метаболизма эстрогенов и биогенных аминов, при хронической печеночной недостаточности — с развитием толерантности лактотропных клеток к дофамину и снижением клиренса гормона при гемодинамике.
Патогенетическая роль ПРЛ в сложных нарушениях гормональной регуляции при миоме матки не определена. Тем не менее следует полагать, что гиперпролактинемия, вызывая лютеиновую недостаточность, поддерживает абсолютную или относительную ги-перэстрогению, стимулирующую очаговую гиперплазию мезенхи-мальных элементов миометрия (Трубникова Л.И., 1984). В то же время эстрогенпродуцирующие опухоли могут вызывать вторичную ги-перпролактинемию.
В литературе описаны семейные формы гиперпролактинемии (Шимке Р.Н., 1981; Созанский А.М. и др., 1986). Последние допускают роль соответствующих сегментов хромосом в генезе лактореи.
Диагностика. В диагностике синдрома галактореи-аменореи помогает следующее.
1. Полный анамнез: информация о перенесенных и имеющихся в настоящее время заболеваниях, длительности приема лекарственных препаратов (нейролептики), гормонов, о производственной вредности, психологических и других стрессовых ситуациях и т.д. Выяснение этих вопросов способствует установлению причины возникновения данного синдрома и проведению патогенетической терапии. Кроме того, необходимо обратить внимание на генеалогический анамнез. В литературе описаны семейные формы данного синдрома.
- Изучение общего статуса больных. У больных данной категории могут проявляться некоторые характерные признаки в зависимости от генеза заболевания. Если синдром обусловлен длительным кормлением грудью или приемом психотропных препаратов, нейролептиков, т.е. имеются гипоталамические нарушения, то могут быть увеличение или снижение массы тела, определенные проявления ве-гетососудистого статуса. Иногда выявляются стрии белого цвета, возможен небольшой гирсутизм. Молочные железы крупные, отмечается выделение молока.
Если причиной заболевания является гипотиреоз, то характерен гипотиреоидный тип: у пациенток бледные, суховатые, несколько отечные кожные покровы, отечные веки, утолщенные, несколько выпяченные губы, сиплый голос, замедленная речь, жалобы на общую слабость, сухость кожи, зябкость; отмечаются аменорея, лакторея и бесплодие. У некоторых пациенток общий статус может быть без особенностей. Тоны сердца приглушены, некоторая брадикардия. Процесс протекает по типу гипотиреоидной энцефалопатии. Соответствующие данные ЭКГ: низковольтная, ишемические метаболические изменения миокарда; ЭЭГ: сдвиги основного ритма в сторону низких частот. Лабораторные данные позволяют поставить окончательный диагноз и определить генез синдрома. Характерны показатели: холестерин — 8,6 ммоль/л (норма — 3,1-6,2); йод, связанный с белком, — до 0,237 мкмоль/л (норма — 0,24-0,55); общий тироксин — 12,87—19,4 нмоль/л (норма — 65—129); трийодтиронин — 5,2 пмоль/л (норма — 3,54-102); тиреотропин — 0,038 мМЕ/л (норма — 0,002-0,0037); про-лактин — 165 нг/л (норма — 5—30).
При гиперпролактинемии в связи с опухолью гипофиза (пролак-тинома) у больных появляются периодические головные боли, при далеко зашедшем течении — нарушения зрения. При осмотре окулистом находят сужение латеральных полей или остроты зрения, бледность соска зрительного нерва — в зависимости от характера распространения опухолевого процесса. На обзорном снимке черепа — анатомические изменения турецкого седла (изменение формы, размеров, деструкция и т.д.). Для исключения опухоли гипофиза, особенно мик-ропролактиномы, рекомендуется магнитно-резонансная томография.
- Гинекологический статус при синдроме галактореи-аменореи определяется длительностью заболевания. Для него характерна гипоплазия внутренних половых органов различной степени. При необходимости проводят пневмопельвиографию, УЗИ, лапароскопию.
- Обзорный снимок черепа считается обязательным для исключения опухоли гипофиза и других отделов мозга, для подтверждения гиперпролактинемического синдрома функционального генеза. На краниограмме больных нами отмечены следующие изменения: наличие эндокраниоза, признаки эндокринопатии у некоторых больных, кальцификация шишковидной железы. Эндокраниоз проявлялся гиперостозом внутренней пластинки лобной кости, склерозированием венечного шва у подростков, иногда обызвествлением в области турецкого седла, признаками повышения внутричерепного давления и др. У больных с синдромом галактореи-аменореи в 56,7% случаев имелись симптомы эндокраниоза, в 40% — внутричерепной гипертензии, в 20% — эндокринопатии. Представляет интерес обнаружение в этой группе больных обызвествление шишковидной железы лишь у 10% из них — в отличие от группы здоровых женщин репродуктивного возраста, у которых оно достигает 47,6%.
Уменьшение частоты обызвествления шишковидной железы при данном синдроме ФАФаттахова, З.Ш.Гилязутдинова (1989) объясняют гиперпролактинемией. J.A.Schlicht et al. (1983), A.Klibanski, S.L.Graenspan (1986) установили уменьшение минерального состава костей при гиперпролактинемии и воздействие пролактина непосредственно на костную ткань. Подтверждением этого служат исследования Ф.З.Миндубаевой и соавт. (1985), которые определили связь между микроэлементами и гормонами, регулирующими кальциевый обмен, т.е. паратгормоном и тиреокальцитонином.
Известно, что эстрогены относятся к антагонистам паратиреоид-ного гормона, подавляют чувствительность костной ткани, тем самым предупреждают ее потерю (Gorill M.J., Marschal J.R., 1986). Об этом свидетельствует то, что у больных с синдромом галактореи-аменореи низкая эстрогенная насыщенность организма. Значит, антагонистическое действие их на паратгормон должно быть ослаблено. Торможение физиологического процесса кальцификации шишковидной железы при гиперпролактинемии, по-видимому, в последующем приводит к формированию гиперфункции шишковидной железы, что вызывает более выраженные нарушения эндокринного статуса этих больных (Гилязутдинова З.Ш., Фаттахова Ф.А., 1989).
У больных с признаками внутричерепной гипертензии и синдрома «пустого» турецкого седла И.И. Дедов, В.И. Дедов (1992) отмечают непостоянную галакторею (у 46%) и бесплодие (лишь у 21%). Преимущественно у этих больных наблюдаются склонность к отечности, беловатые стрии, частые головные боли и ряд неспецифических жалоб. При динамическом наблюдении исключалось формирование аденомы.
5. Тесты функциональной диагностики (базальная температура,
кольпоцитология, цервикальное число).
Базальная температура у больных с синдромом галактореи-аменореи, по нашим данным, была монофазной в 93,8% случаев и гипертермической — в 6,2%. S.Geller (1961) подобную температуру объясняет высокой чувствительностью гипоталамического центра терморегуляции, что подтверждается и данными К.И.Жиркина (1980). Мы также склонны связывать гипертермическую базальную температуру с гипоталамическими нарушениями, особенно у больных, в анамнезе которых есть указание на инфекционные заболевания, хроническую интоксикацию и обменные нарушения.
Кольпоцитология. Характерен гипоэстрогенный тип мазка у 90% больных и более; при длительном течении процесса — атрофический, т.е. низкие степени пролиферации эпителия. Индекс созревания — 0/100/0 или 0/90/0. ЭИ (эозинофильный индекс) и КПИ (кариопик-нотический индекс) не превышают 5—10% или соответствуют нулю.
Цервикальное число обычно колеблется в пределах от 0,6 до 1,4 балла, что свидетельствует о значительной эстрогенной недостаточности.
- Исследование стероидных гормонов. Показатели эстрогенов, прогестерона обычно снижены.
- Исследование функционального состояния коры надпочечников (17-КС, 17-ОКС). Экскреция 17-КС чаще несколько снижена, составляет 28,8—14,21 мкмоль/сут.; 17-ОКС обычно в пределах нормы (суммарные 3,61—12,48 мкмоль, свободные — 0,11—0,47 мкмоль/сут.). Уровень дегидроэпиандростерона у большинства больных несколько повышен (3,467—11,06 мкмоль/сут.). По данным Ф.А.Фаттахова (1989), у больных с некоторым повышением показателей 17-КС и дегидроэпиандростерона клинически отмечается гирсутизм. Автору не удалось определить каких-либо закономерностей между показателями пролактина и экскрецией стероидных гормонов коры надпочечников. При изучении взаимосвязи показателей функции коры надпочечников, мелатонина и пролактина также не выявлены определенные закономерности. Автор допускает, что такой результат обусловлен разнонаправленным влиянием мелатонина и пролактина на систему гипофиз — кора надпочечников. Однако имеются работы экспериментального характера, в которых установлено подавляющее действие эпифиза на эту систему (Косых В.А и др., 1987).
- Исследование гипофизарных гормонов (ФСГ, ЛГ, ПРЛ, ТТГ). Показатели первых двух гормонов обычно снижены [ФСГ в пределах ранней фолликулиновой фазы цикла составляет 20—28 мкг/сут. (Коренева Г.П., Шикаева Ф.В., 1981)]. Уровень пролактина повышен, тиреотропина — в пределах нормы.
9. Исследование функционального состояния щитовидной железы имеет большое значение у больных с синдромом галактореи-аме-нореи для выяснения его генеза, изучения поглощения щитовидной железой 131J. Снижение показателей тиреоидных гормонов приводит к повышенной секреции гипоталамического эндогенного тиреоли-берина, который оказывает стимулирующее воздействие на секрецию пролактина. Характер поражения щитовидной железы при этом синдроме окончательно не выяснен, предполагается аутоиммунный генез тиреопатии.
В литературе имеются сведения о функциональных взаимоотношениях тиреотропных, тиреоидных гормонов и пролактина. Считается, что при гиперпролактинемии имеет место дисфункция щитовидной железы (Прилепская В.Н., Лобова ТА., 1991; Шикаева Ф.В., Коренева Г.П., 1987, и др.).
Таким образом, для выяснения патогенеза, определения диагноза синдрома галактореи-аменореи функционального генеза требуются применение ряда методов исследования и соответствующая интерпретация полученных данных для правильного выбора патогенетической терапии.
Лечение. Лечение гиперпролактинемического гипогонадизма должно строиться с учетом патогенеза, клинического течения, показателей лабораторных исследований.
Общеизвестно, что основным патогенетическим методом лечения синдрома галактореи-аменореи, независимо от причины, являются агонисты дофамина (бромкриптин, парлодел, норпролак, ка-берголин и др.). (Структурно-биохимические данные, показания и дозы в зависимости от заболевания представлены в прил. 3.)
Эти препараты оказывают как дофамин-, так и антисеротонинер-гическое действие. Назначают по 2,5 мг 2 раза в день, в течение 3—4— 6 мес, при отсутствии эффекта — дополнительно мексамин по 50 мг 3 раза в день, при наличии менструации — с 5-го по 25-й день цикла, при аменорее — с любого дня в течение 3 нед. Контроль за менограм-мой, состоянием молочных желез (выделение молока), уровнем пролактина, при необходимости — исследование показателей мелатонина.
- Если причиной развития гиперпролактинемии служит прием психотропных и гормональных препаратов, то прежде всего необходима отмена или значительное уменьшение их дозы.
- Если заболевание обусловлено психическими травмами, то целесообразно на фоне приема успокаивающих лекарственных средств (микстуры Кватера, Павлова, настой валерианы и другие седативные средства) проводить психотерапию, центральную электроаналгезию (аппарат ЛЭНАР), воздействующие на гипоталамус, или применить индивидуально подобранный комплекс акупунктуры.
- Если причиной развития этого синдрома является гипотиреоз, то рекомендуется заместительная терапия тиреоидными гормонами на фоне препаратов агонистов дофамина (парлодел, норпролак, до-стинекс). Тиреоидные гормоны в данной ситуации, с одной стороны, являются патогенетически обусловленными и направлены на снижение секреции пролактина вследствие блокады тиролиберина с последующим уменьшением количества тиреотропного гормона гипофиза и пролактина и восстановлением гипоталамо-гипофизар-но-яичниковых взаимоотношений. С другой — повышается функциональная активность щитовидной железы, т.е. данная терапия направлена на лечение основного заболевания — гипотиреоза. Дозы этих гормонов должны быть подобраны эндокринологом в зависимости от показателей поглощения 131J щитовидной железой, клинического течения процесса. При отсутствии эндокринолога можно назначать комбинированную терапию — тиреоидин с парлоделом: парлодел 2,5 мг — 2 раза в день, тиреоидин по 0,05 г/сут. с ежемесячным увеличением дозы на 0,025-0,05 г/сут. Продолжительность лечения — 3—6 мес.
- Если синдром ПКЯ сочетается с гиперпролактинемией, предварительно рекомендуется консервативное лечение — гормональная, дофаминергическая, физио- и акупунктурная терапия, направленная на регуляцию менструальной функции и стимуляцию овуляции; при их неэффективности рекомендуется проведение эндоскопической плоскостной резекции или термокаутеризации яичников с последующим назначением агонистов дофамина.
- При сочетании лактореи-аменореи с гиперфункцией шишковидной железы целесообразен мексамин вместе с парлоделом или предварительно только мексамин 2—3 цикла с последующим исследованием уровня ПРЛ для решения вопроса о необходимости назначения парлодела. Применение парлодела у больных лактореей и аменореей также приводило к снижению показателей не только пролактина в сыворотке крови, но и уровня экскреции мелатонина. Однако, несмотря на прием суточной дозы парлодела до 7,5 мг в течение месяца, уровень пролактина оставался выше, чем у здоровых женщин. Показатели мелатонина под влиянием парлодела также не достигли значений, выявленных у здоровых женщин. Продолжительный прием парлодела и других антагонистов дофамина, а также норадреналина и серотонина у ряда больных позволял снизить экскрецию мелатонина до уровня здоровых женщин — (16,553+4,179) нмоль/сут. с последующей нормализацией уровня пролактина. Эти лабораторные показатели являлись свидетельством положительных результатов, т.е. восстановления менструальной функции.
Следовательно, эффективность лечения синдрома галактореи-аменореи парлоделом основывается на активизации медиаторного звена САС при одновременном снижении экскреции мелатонина и уровня пролактина.
В случаях частичного эффекта лечения парлоделом и сохранения высоких показателей пролактина и мелатонина нами применялся мексамин — как патогенетически обоснованный препарат, действие которого направлено на снижение гиперфункции шишковидной железы. При этом одновременно происходило снижение количества мелатонина и пролактина. Подобное комплексное лечение синдрома галактореи-аменореи привело к восстановлению репродуктивной функции у 76% больных. (Информация о мексамине приводится в прил. 3.)
G.Dupont, G.Paulson (1989) описывают 2 препарата с ингибирую-щей активностью по отношению к пролактину — это леводопа и производные алкалоидов спорыньи. Леводопа увеличивает активность пролактинингибирующего фактора в гипоталамусе (дофамин), второй препарат прямо воздейстует на клетки передней доли гипофиза.
В.Н.Кулаковым и соавт. (1989) получены хорошие результаты (до 85%) применения аналогов рилизинг-гормона в тормозящем и стимулирующем режимах при гиперпролактинемии и аменорее.
При любом методе лечения больные в последующем нуждаются в динамической краниографии (один раз в 12 мес.) и контроле за показателями пролактина. При уровне пролактина выше 1000 МЕ/мл и неэффективности проводимой терапии необходимо использование МРТ для исключения пролактиномы.
Бромкриптин, парлодел, норпролак, каберголин и другие агонисты дофамина
В 1971 г. было установлено, что бромкриптин, используемый для лечения болезни Паркинсона, существенно подавляет секрецию ПРЛ. С этого момента началась золотая эра в лечении галактореи-аменореи (гиперпролактинемии).
Различают агонисты дофамина трех поколений (Олейник В.А., Эпштейн Е.В., 1996). Первое поколение — эргот и его производные (бромкриптин, парлодел, лизурид, перголид, лисенил). Второе поколение — неэрготсодержащие дофаминомиметики (норпролак). Третье поколение — дофаминергический дериват эрголина — каберголин (достинекс).
Л.А.Марченко и А.А.Осипова (1998) представляют сравнительную характеристику препаратов трех поколений.
Парлодел | Норпролак | Достинекс | |
Фирма-производитель | (Novartis) | (Novartis) | (Pharmacia&Upjohn) |
Структура | эргот. | неэргот. | эргот. |
Период полураспада | 4ч | 12ч | 65 ч |
Частота приема | 2 раза в день | 1 раз в день | 1-2 раза в неделю |
Потенция | + | + | + + |
Побочные реакции | + + + | + + | + |
Биологический эффект аналогов дофамина основан на связывании их со специфическими дофаминергическими D2-рецепторами на поверхности лактотрофов гипофиза, что приводит к снижению уровня цАМФ и внутриклеточного кальция. Аналоги дофамина, воздействуя на клеточный синтез ДНК, подавляют рост опухоли, приводя к ее сморщиванию, выполняют роль ингибитора митоза клетки (Dalkin A.S. et al., 1989; Gunartne M., 1993). Таким образом, происходит торможение секреции ПРЛ, а также снижение транскрипции гена ПРЛ и синтеза ПРЛ (медленный эффект наблюдается через несколько дней) (Conner P., Fried G., 1998;BevanJ.S. etal., 1999). При длительном применении агонистов дофамина отмечается протеолитическое расщепление пролактина, что, в свою очередь, вызывает периваску-лярный фиброз и парциальный некроз клеток (Grosignani P.G., Ferrari С, 1990; Bevan J.S. et al., 1999).
Идентифицированы несколько подтипов дофаминергических D1 и D2-peцeптopoв в ЦНС (Балаболкин М.И., 1998; Дзеранова Л.К., 1999). Каждый дофаминергический препарат обладает сродством с определенными подтипами рецепторов, в связи с чем оказывает индивидуальное действие на эндокринную, центральную нервную и сердечно-сосудистую системы (Piscitelli G. et al., 1993).
Парлодел. Парлодел имеет синонимы: Bromcriptinum mesilat, Pravidel. Бромкриптин — полусинтетическое производное алкалоида спорыньи — эргокриптина. Наиболее распространенный аналог дофамина первого поколения, неспецифический агонист D2-рецепторов, так как является стимулятором дофамина, повышает количество пролактинингибирующего гормона, тем самым подавляет секрецию гормонов передней доли гипофиза — пролактина, соматотропина, причем избирательно подавляет секрецию пролактина без воздействия на другие гормоны передней доли гипофиза, если они находятся в пределах нормы. При повышенном уровне гормона роста (соматотропного гормона) у больных акромегалией бромкриптин через стимуляцию допаминовых рецепторов снижает его уровень.
До настоящего времени бромкриптин остается «золотым стандартом» в лечении гиперпролактинемии. Эффективность восстановления репродуктивной функции при лечении бромкриптином у пациенток с гиперпролактинемией различного генеза составляет около 80-85% (Гилязутдинов И.А., 1990, 1998; Овсянникова Т.В., 1997; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1999).
Парлодел как специфический ингибитор секреции пролактина может применяться для предупреждения или подавления физиологической лактации, лечения патологических состояний, вызванных гиперсекрецией пролактина. При аменорее и (или) ановуляторных менструальных циклах (сопровождающихся или не сопровождающихся галактореей) парлодел может применяться с целью восстановления менструального цикла и овуляции. Парлодел восстанавливает уровень лютеинизирующего гормона, тем самым уменьшая выраженную клинику синдрома ПКЯ.
Парлодел оказывает благоприятное воздействие при доброкачественных процессах молочных желез, устраняя дисбаланс между прогестероном и эстрогенами, уменьшает болевой симптом. У больных мастопатией при повышенном уровне пролактина уменьшает секрецию этого гормона. Парлодел прекращает рост или уменьшает размеры пролактином (пролактинсекретирующей аденомы). Кроме того, оказывает благоприятное воздействие при пролактинзависимом мужском гипогонадизме, олигоспермии, потере либидо, импотенции, болезни Паркинсона и акромегалии.
Перечень заболеваний, требующих применения парлодела:
- Галакторея-аменорея функционального генеза. Прием препарата по 2,5—5 мг в день в течение 3—4 мес.
- Галакторея-аменорея, связанная с гипотиреозом. Парлодел назначается по 2,5 мг 2 раза в день в сочетании с тиреоидином по 0,05 г/сут. Продолжительность лечения до 6 мес. (Ткаченко Н.Н. и др., 1989).
- Синдром ПКЯ — при отсутствии ответной реакции на стимуляцию кломифеном и при гиперпролактинемии.
- Галакторея без аменореи [по 1 табл. 2 раза в день в течение 1 мес., затем по 1,25 мг (1/2 табл.) 2 раза в день в течение 1 мес].
- Бесплодие вследствие гиперпролактинемии. Рекомендуется непрерывный прием в течение 6 мес, начиная с 2,5 мг до 10 мг в сутки. Существуют и другие формы назначения парлодела при бесплодии. Рекомендуется прием 2,5 мг 2 раза в день в течение 3 нед., затем по 1,25 мг 2 раза в день в течение 4 нед.
- Недостаточность 2-й фазы цикла — лютеиновая недостаточность (синдром НЛФ) и относительное повышение пролактина. Парлодел назначается в 1-й фазе цикла (с 5-го до 2-го дня подъема базальной температуры) в сочетании с кломифеном с 5-го по 9-й день цикла по 50, 100 и 150 мг с последовательным повышением дозы каждый месяц; во 2-й фазе прогестерон 1% — 1 мл 6—8 раз либо норколут с 16-го по 25-й день цикла по 1 табл. 2 раза в день.
- Нарушение менструальной функции вследствие гиперпролактинемии. Прием препарата следует начинать с 2,5—5 мг в день, повышая дозу до 7,5—10 мг в сутки с длительностью лечения 5—6 мес (Мануйлова И.М., Сотникова Е.И., 1984). Обязательный контроль МРТ для исключения опухоли гипофиза.
При положительном эффекте, т.е. восстановлении менструации, — дальнейший прием препарата с 5-го дня цикла до 2-го дня подъема повышения базальной температуры по 5 мг в день в течение 2 менструальных циклов.
В.Н.Прилепская и соавт. (1991) рекомендуют при аменорее вследствие функциональной гиперпролактинемии парлодел до 5 мг в течение 6 мес под контролем уровня пролактина в крови. Авторы отметили, что лечение парлоделом больных с гиперпролактиновой аменореей не только приводит к восстановлению у них менструальной и репродуктивной функций, но и оказывает благоприятное воздействие на состояние молочных желез при различных формах мастопатии.
По данным международного опыта по применению парлодела (1984) при нарушениях менструального цикла и бесплодии, связанных с увеличением пролактина крови, положительный результат отмечен примерно в 80% случаев.
8. Аменорея, олигоменорея (сопровождающаяся и не сопровож
дающаяся галактореей).
9. Гиперпролактинемические нарушения, вызванные лекар
ственными средствами (прием психотропных или антигипертензив-
ных препаратов).
- Пролактинзависимое женское бесплодие: при синдроме ПКЯ, ановуляторных циклах (дополнительно к кломифену).
- Предменструальный синдром с нагрубанием молочных желез. Схема лечения: 1/2 табл. в день с 14-го дня цикла с постепенным увеличением дозы до 1 табл. 2 раза в день (5 мг) до появления менструации.
- Для подавления лактации после родов и при угрозе послеродового мастита и маститах. Одна или две разовые дозы снимают послеродовое нагрубание молочных желез без подавления лактации. Препарат может быть применен по 1 табл. 2 раза в день в течение 14 дней.
- Мастопатия, масталгия и макромастия и другие формы незлокачественных заболеваний молочных желез. Назначается в течение 3 дней по 7,5 мг, затем 11 дней по 5 мг. В дальнейшем с целью профилактики рецидива по 2,5 мг в течение 6 мес. (Петере Ф., 1984). В.Н.Прилепская и соавт. (1991) рекомендуют при этих процессах назначение парлодела по 5 мг в течение 6 мес. под контролем уровня пролактина. Подобная терапия, по данным авторов, способствует нормализации состояния молочных желез у больных с фиброзно-кистозной мастопатией и ее исчезновению.
Влияние парлодела при этих процессах связывают со снижением блокирующего действия пролактина на молочные железы и повышением числа и активности рецепторов эстрадиола в клетках тканей молочных желез.
14. Микро- и макроаденомы (пролактинома). Прием препарата рекомендуют в дозе от 5 до 12,5 мг в сутки. При малой эффективности суточная доза препарата может быть увеличена до 30 мг. При микроаденомах (диаметр опухоли до 10 мм) рекомендуется до 7,5 мг (по 1 табл. 3 раза в день), макроаденомах, когда опухоль более 10 мм или заполняет полость клиновидной пазухи и проникает в супраселлярную область, при быстром ограничении полей зрения и роста уровня пролактина в крови свыше 250 нг/мл рекомендуется хирургическое лечение. При этом парлодел применяется в предоперационной подготовке для уменьшения объема опухоли и облегчения ее удаления. Кроме того, в послеоперационном лечении, если уровень про-лактина остается повышенным.
У пациенток с аденомой гипофиза могут наблюдаться признаки гипопитуитаризма вследствие сдавления или разрушения ткани гипофиза, у этих больных необходимо проводить полную оценку состояния гипофиза и соответствующую заместительную терапию. При вторичной надпочечниковой недостаточности рекомендуется проведение заместительной терапии кортикостероидами.
15. При невозможности определения уровня пролактина и явной клинике гиперпролактинемии можно попробовать парлодел в течение 2—3 мес. в дозе не более 1 табл. 2 раза в день.
Длительность лечения парлоделом определяется контролем за лактореей, показателем пролактина крови, восстановлением менструации, данными краниографии, компьютерной томографии и других методов исследования.
При назначении этого препарата больным при отсутствии гиперпролактинемии доза препарата должна быть наименьшая, чтобы избежать снижения пролактина ниже нормального уровня, что может привести к снижению функции желтого тела. Таким пациенткам следует определять уровень пролактина в плазме крови во 2-й фазе цикла. Низкая концентрация приводит к уменьшению прогестерона в лютеиновой фазе цикла, что объясняется ролью пролактина в активации энзима-Р-ол-стероиддегидрогеназы, который участвует в нормальном синтезе прогестерона (Kauppula A. et al., 1988). При снижении показателей пролактина ниже нормы в процессе лечения необходимо назначать церукал.
Неселективность действия бромкриптина, обусловленная антагонистическим действием на Dr, аі-адрено- и серотониновые рецепторы, у 10—70% пациенток может дать ряд побочных эффектов, таких как сонливость, тошнота, сухость во рту, рефлюкс-эзофагит, головная боль, ортостатический коллапс, головокружение, рвота, запоры, боли в эпигастрии, насморк (Molitch M.E., 1992; Piscitelli G. et al., 1993; Ho K.Y., Thorner M.O., 1988; Dalkin A.C., Marshall J.C., 1989). При повышении дозы препарата возможны психические нарушения в виде спутанности сознания, психомоторного возбуждения, галлюцинаций.
Противопоказания: гипотония, недавно перенесенный инфаркт миокарда, выраженные нарушения ритма сердца, спастические состояния периферических сосудов, заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенные процессы) и психические болезни, гестозы беременности, гипертония в родах и в раннем послеродовом периоде, гиперчувствительность к парлоделу или другим алкалоидам спорыньи. Необходимо соблюдать осторожность при приеме препарата во время вождения транспортных средств, так как он может вызвать гипотонию.
При лечении парлоделом должны быть учтены следующие моменты.
- Лечение парлоделом необходимо начинать с малых доз: 1-й день — 1,25 мг (1/2 табл.) на ночь после еды; 2-й день — по 1,25 мг 3 раза в день; 3-й день — по 1 табл. 2 раза в день. Затем подбирается доза в соответствии с заболеванием. При появлении тошноты, рвоты на ранних стадиях лечения рекомендуется антагонист периферических допаминовых рецепторов, в частности домперидол, — за 1 ч до приема парлодела в течение нескольких дней.
- Больных следует предупреждать о возможных осложнениях.
- При лечениии парлоделом не допускается применение перо-ральных контрацептивов и не рекомендуется одновременное назначение ингибиторов МАО. При появлении побочных действий препарата при приеме per os его можно назначать трансвагинально.
Трансвагинальное назначение препарата исключает побочные действия препарата. Практически полностью он адсорбцируется слизистой оболочкой влагалища, но возможно раздражение слизистой оболочки влагалища (Jassoni V.M., Raffelli R. et al., 1992; Philosophe R. et al., 1991; Sarapura V, SchalaffW., 1993; Speroff L. et al., 1994; Carransa-Lira S. et al., 1999).
Получены сведения об эффективности препарата при эндоназа-льном введении (Cicinelli E. et al., 1996).
В процессе лечения пролактиномы беременность нежелательна. Хотя в литературе есть сведения о том, что парлодел не оказывает неблагоприятного влияния на беременность, все же желательно отменить его после зачатия. Парлодел не нарушает послеродовой инволюции матки и не увеличивает риска тромбообразования.
При прогрессировании беременности у больных с пролактино-мой необходимо наблюдение за размерами турецкого седла. При появлении осложнений (головная боль, выпадение полей зрения), обусловленных пролактиномой, рекомендуется назначение парлодела и во время беременности.
При передозировке парлодела для купирования рвоты, гипо-тензии, галлюцинации и других осложнений рекомендуют меток-лопрамид.
Лекарственное взаимодействие. Одновременный прием эритромицина, джозамицина и других макролидных антибиотиков или ок-треотида может повышать концентрацию бромкриптина в плазме.
Переносимость парлодела может ухудшаться при приеме этанола (алкоголя).
Все женщины, получающие парлодел более 6 мес, должны проходить медосмотр 2 раза в год после наступления менопаузы. Обследование, кроме анамнеза, осмотра, должно включать цитологию эндометрия.
Перголид обладает продолжительным действием и лучшей переносимостью по сравнению с бромкриптином, но его назначение ограничивается на основе экспериментальных данных о развитии опухоли в матке.
Метерголин обладает антисеротониновым действием и применяется лишь при идиопатической гиперпролактинемии (Мохорт Т.В., Дашкова И.В.,1997; Мельниченко Г.А., Романцова Т.И., 1999).
Абергин обладает хорошей переносимостью и более продолжительным эффектом, не имеет реальных преимуществ перед бромкрипти-ном (Дзеранова Л.К., 1999; Проскурина И.А., Романцова Т.И., 2001).
Наличие резистентности (5—18% случаев) к препаратам дофамина первого поколения обусловило разработку и получение новых селективных агонистов ДА второго (квинаголид) и третьего (каберго-лин) поколений (Jones T.N., 1995).
Лизурид — стимулятор центральных и периферических допами-новых рецепторов, является производным аминоэрголина, получаемого из спорыньи. Уменьшает секрецию ПРЛ и повышает — СТГ. Стимулирует рецепторы в области полосатого тела и черного ядра, что приводит к нормализации баланса нейромедиаторов в экстрапирамидной системе.
Показания те же, что и для парлодела.
Дозы — начиная с низких.
При гиперпролактинемии и ановуляторном бесплодии — 50 мкг на первый прием. Затем при хорошей переносимости по 50 мкг 4 раза в сутки в течение одного менструального цикла. Если доза оказалась недостаточной, то ее можно постепенно увеличить до 4 мг/сут. (в 3—4 приема).
С целью прекращения лактации — по 200 мкг 3 раза в сутки в течение 1-3 нед.
Побочные явления — гипотония, головокружение, тошнота, рвота; при приеме больших доз — анорексия, боли в эпигастрии, сонливость, боли и отеки нижних конечностей, артралгия, миалгия, шум в ушах, тахикардия, стенокардия, психические расстройства, обострение язвенной болезни желудка, спазмы периферических сосудов.
Противопоказания — беременность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, психозы, беспокойные состояния в пожилом возрасте, нарушение функции печени и (или) почек.
Юмекс — препарат, активизирующий дофаминергические влияния в ЦНС. Активное вещество — селегемена гидрохлорид.
Форма выпуска — таблетки 0,005 г. Максимальная концентрация препарата в плазме крови наблюдается в течение 0,5-2 ч после орального приема.
Показания те же. Назначается по 1 табл. 1—2 раза в сутки.
Побочные действия: сухость во рту, нарушение сна, тошнота и рвота.
Квинаголид (норпролак) — неэрготсодержащий дофаминомиметик, т.е. антагонист новых рецепторов ингибитора секреции пролактина, относится к классу октабензохинолинов, практически селективный
в отношении D2-peцeптopoв лактотрофов с незначительным антагонистическим действием в отношении а1-адрено- и серотонино-вых рецепторов. Высокая избирательность действия квинаголида позволила снизить частоту побочных эффектов (Dudkiewicz J., 1998). Биологическая активность данного препарата превышает таковую бромкриптина практически в 35 раз при подкожном и в 300 раз при пероральном применении за счет лучшего прохождения его через гематоэнцефалический барьер (FluckigerW.E. et al., 1989; Conner P., 1988; Philosophe R. et al., 1991; Rasmussen C, 1991; Razzag R, 1993; Koloszar S., 2000). R.E. Lappohn et al. (1992) указывают на специфическое воздействие на ЦНС и антидепрессивные свойства препарата.
Преимуществом норпролака является то, что он не снижает нормальных концентраций других гипофизарных гормонов. Норпролак эффективен при пероральном приеме 1 раз в сутки у больных с клиническими проявлениями гиперпролактинемии. Он эффективен и у тех больных, у которых не удалось добиться адекватной реакции на применение других агонистов дофамина. Продолжительное лечение норпролаком уменьшает размер или тормозит рост аденом гипофиза, секретирующих пролактин.
Таким образом, показаниями для назначения норпролака являются: гиперпролактинемия — идиопатическая или вызванная пролак-тинсекретирующей микро- или макроаденомой гипофиза. Оптимальную дозу следует подбирать индивидуально, основываясь на степени уменьшения уровня пролактина.
Лечение начинают с 25 мкг/сут. в течение первых 3 дней и продолжают по 50 мкг/сут. в последующие 3 дня. Начиная с 7-го дня, дозу увеличивают до 75 мкг/сут. При необходимости суточную дозу можно постепенно увеличивать (не чаще чем раз в неделю) до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет от 75 до 300 мкг в сутки и более.
Побочные реакции проявляются преимущественно в первые несколько дней терапии, чаще всего появляются тошнота, рвота, головная боль, головокружение и слабость. Редко встречаются желудочно-кишечные расстройства, отеки, «приливы», гипотония.
Каберголин (достинекс) относится к третьему поколению агонистов дофамина, является прямым стимулятором дофаминовых D2-pe-цепторов лактотропных клеток гипофиза. Он создан в начале 80-х годов в лаборатории «Pharmacia&Upjohn», является дериватом спорыньи, высокоселективным, мощным и пролонгированным ингибитором секреции ПРЛ, что позволяет назначать его 1-3 раза в неделю. По данным зарубежных авторов, у большинства пациенток при резистентности ко всем вышеописанным препаратам каберголин способствует нормализации уровня ПРЛ, восстановлению овулятор-ных менструальных циклов — соответственно у 70 и 90% больных (De Luis D.A. et al., 2000; Duntas L.H., Мого М. et al, 2001). Высокая эффективность каберголина может объясняться высоким сродством рецепторов ДА по сравнению с бромкриптином и выраженным пролонгированным действием (Conner P., Fried G., 1998). Указывается, что каберголин высокоэффективен в терапии пролактином гипофиза (Jadresik А., 1997; Giustu., 1994).
Несмотря на свойства препарата, выгодно отличающие его от бромкриптина, A.Colao (1997, 2002) рекомендует контрацепцию в течение месяца и более после прекращения приема каберголина. В случае наступления беременности препарат следует отменить. При длительном приеме препарата необходимо регулярное гинекологическое обследование, включающее цервикальное гистологическое исследование и гистологию эндометрия. Рекомендуется 1 раз в месяц определение уровня пролактина. Нельзя назначать каберголин одновременно с приемом препаратов группы макролидов. При передозировке препарата (ее признаки — рвота, гипотония, психоз и др.) необходимы промывание желудка и назначение агони-стов дофамина, контроль за артериальным давлением.
В США наибольшее распространение получило лечение гипер-пролактинемии бромкриптином и каберголином (Biller B.M., Luciano A. et al., 1999).
Назначение. Для предотвращения послеродовой лактации — 1 мг однократно в первый день после родов; для подавления лактации — по 250 мкг каждые 12 часов в течение 2 дней; для лечения гиперпро-лактинемии — начальные дозы 250 мкг 1—2 раза в неделю. Повышение недельной дозы (при необходимости) следует проводить постепенно — 50 мкг с интервалом в 1 мес. Средняя терапевтическая доза составляет 1 мг в неделю и может варьировать от 250 мкг до 2 мг в неделю. При назначении препарата в дозе 1 мг в неделю и выше ее следует разбивать на 2 и более приема в зависимости от переносимости. Прием препарата во время еды.
Побочные явления — гипотония, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, бессонница и боли в животе. При длительном приеме — явления диспепсии, гастрита, слабость, запоры, боли в молочных железах, «приливы» крови к лицу, депрессия, парестезии.
Противопоказания — нарушения функции печени, послеродовой психоз в анамнезе, повышенная чувствительность к препаратам спорыньи.
При беременности и в первый день лактации не следует назначать достинекс.
Дюфастон — синтетический прогестерон, не обладает андроген-ной, эстрогенной или кортикоидной активностью. Препарат способствует образованию нормального секреторного эндометрия после предварительной терапии эстрогенами. После приема внутрь максимальной концентрации в плазме крови достигает через 2 ч. Связывание с белками плазмы составляет 97%. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования. Выводится с мочой полностью через 72 ч.
Форма выпуска: таблетки; в 1 табл. 10 мг дидропрогестерона.
Показания: эндометриоз, предменструальный синдром, дисменорея, вторичная аменорея, дисфункциональное маточное кровотечение, все случаи эндогенной прогестероновой недостаточности, профилактика привычного и угрожающего выкидыша, ассоциированные с доказанной прогестероновой недостаточностью, коррекция нерегулярного менструального цикла.
С осторожностью следует назначать препарат пациенткам, имеющим в анамнезе выраженные нарушения функции печени. При приеме высоких доз дюфастона отмечаются тошнота, рвота, головокружение. В некоторых случаях возможны «прорывные» маточные кровотечения, купирующиеся назначением повышенных доз.
Назначение.
- При эндометриозе дюфастон назначается по 10 мг 2—3 раза в сутки с 5-го по 25-й день цикла или в непрерывном режиме. Минимальный курс — 3 мес.
- При предменструальном синдроме — по 10 мг 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день цикла. Курс лечения — 3—6 мес.
- При вторичной аменорее на фоне эстрогенов в течение 25 дней, дополнительно — по 10 мг 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день цикла в течение 3 мес.
- При бесплодии, вызванном лютеиновой недостаточностью, — по 5 мг 2 раза в сутки с 14-го по 25-й день цикла. Курс лечения — 6 мес. В случае наступления беременности терапию продолжают в течение первых месяцев беременности — по 5 мг 2 раза в сутки.
- При привычном выкидыше — по 5 мг 2 раза в сутки. Лечение продолжается до 20-й недели беременности, затем препарат постепенно отменяют.
- При угрожающем выкидыше в первый прием назначают 20 мг, затем по 10 мг 2 раза в сутки. Прием дюфастона продолжается в течение 1 нед. после исчезновения симптомов угрозы прерывания.
Противопоказания: синдромы Дубина—Джонсона и Ротора.