Смешанная форма гиперпролактинемии

К этой форме относится гиперпролактинемия вследствие приема лекарственных препаратов при заболеваниях печени и др.

Особое место в возникновении вторичной (симптоматической) гиперпролактинемии занимает прием лекарственных препаратов. Среди медикаментов, вызывающих нарушение регуляции уровня ПРЛ в крови, выделяют следующие: эстрогенные препараты, в том числе и оральные контрацептивы; лекарственные средства, наруша­ющие дофаминергическую иннервацию, в частности препараты ра-увольфин (резерпин, раунатин), гипотензивные препараты (метил-дофа, альдомет, допегит), антидепрессанты (амитриптилин), нейро­лептики (галоперидол, пимозид, сульпирид, рисперидон, клозапин, зипразидон), противорвотные средства (метоклопрамид, церукал, реглан), седативные препараты, наркотические анальгетики (мор­фин) и вещества (кокаин) (Alvares-Tutor E. et al., 1999; Goodnick P.J. et al., 2001; Markianos M. et al., 1998; Ros L.T., 2001; Smith S. et al., 2002). Эти вещества вызывают истощение запасов дофамина в ЦНС, нарушают обмен биогенных аминов в гипоталамусе, индуцируют синтез пролактина лактотрофами гипофиза с последующим прояв­лением клиники гиперпролактинемии.

Гиперпролактинемию при заболеваниях печени связывают с на­рушением метаболизма эстрогенов и биогенных аминов, при хрони­ческой печеночной недостаточности — с развитием толерантности лактотропных клеток к дофамину и снижением клиренса гормона при гемодинамике.

Патогенетическая роль ПРЛ в сложных нарушениях гормо­нальной регуляции при миоме матки не определена. Тем не менее следует полагать, что гиперпролактинемия, вызывая лютеиновую  недостаточность, поддерживает абсолютную или относительную ги-перэстрогению, стимулирующую очаговую гиперплазию мезенхи-мальных элементов миометрия (Трубникова Л.И., 1984). В то же вре­мя эстрогенпродуцирующие опухоли могут вызывать вторичную ги-перпролактинемию.

В литературе описаны семейные формы гиперпролактинемии (Шимке Р.Н., 1981; Созанский А.М. и др., 1986). Последние допус­кают роль соответствующих сегментов хромосом в генезе лактореи.

Диагностика. В диагностике синдрома галактореи-аменореи по­могает следующее.

1. Полный анамнез: информация о перенесенных и имеющихся в настоящее время заболеваниях, длительности приема лекарствен­ных препаратов (нейролептики), гормонов, о производственной вред­ности, психологических и других стрессовых ситуациях и т.д. Выясне­ние этих вопросов способствует установлению причины возникнове­ния данного синдрома и проведению патогенетической терапии. Кро­ме того, необходимо обратить внимание на генеалогический анамнез. В литературе описаны семейные формы данного синдрома.

1. Изучение общего статуса больных. У больных данной катего­рии могут проявляться некоторые характерные признаки в зависи­мости от генеза заболевания. Если синдром обусловлен длительным кормлением грудью или приемом психотропных препаратов, нейро­лептиков, т.е. имеются гипоталамические нарушения, то могут быть увеличение или снижение массы тела, определенные проявления ве-гетососудистого статуса. Иногда выявляются стрии белого цвета, возможен небольшой гирсутизм. Молочные железы крупные, отме­чается выделение молока.

Если причиной заболевания является гипотиреоз, то характерен гипотиреоидный тип: у пациенток бледные, суховатые, несколько от­ечные кожные покровы, отечные веки, утолщенные, несколько выпя­ченные губы, сиплый голос, замедленная речь, жалобы на общую сла­бость, сухость кожи, зябкость; отмечаются аменорея, лакторея и бес­плодие. У некоторых пациенток общий статус может быть без особен­ностей. Тоны сердца приглушены, некоторая брадикардия. Процесс протекает по типу гипотиреоидной энцефалопатии. Соответствую­щие данные ЭКГ: низковольтная, ишемические метаболические из­менения миокарда; ЭЭГ: сдвиги основного ритма в сторону низких частот. Лабораторные данные позволяют поставить окончательный ди­агноз и определить генез синдрома. Характерны показатели: холесте­рин — 8,6 ммоль/л (норма — 3,1-6,2); йод, связанный с белком, — до 0,237 мкмоль/л (норма — 0,24-0,55); общий тироксин — 12,87—19,4 нмоль/л (норма — 65—129); трийодтиронин — 5,2 пмоль/л (норма — 3,54-102); тиреотропин — 0,038 мМЕ/л (норма — 0,002-0,0037); про-лактин — 165 нг/л (норма — 5—30).

При гиперпролактинемии в связи с опухолью гипофиза (пролак-тинома) у больных появляются периодические головные боли, при далеко зашедшем течении — нарушения зрения. При осмотре окулис­том находят сужение латеральных полей или остроты зрения, блед­ность соска зрительного нерва — в зависимости от характера распро­странения опухолевого процесса. На обзорном снимке черепа — анато­мические изменения турецкого седла (изменение формы, размеров, деструкция и т.д.). Для исключения опухоли гипофиза, особенно мик-ропролактиномы, рекомендуется магнитно-резонансная томография.

1. Гинекологический статус при синдроме галактореи-аменореи определяется длительностью заболевания. Для него характерна ги­поплазия внутренних половых органов различной степени. При не­обходимости проводят пневмопельвиографию, УЗИ, лапароскопию.
2. Обзорный снимок черепа считается обязательным для исклю­чения опухоли гипофиза и других отделов мозга, для подтверждения гиперпролактинемического синдрома функционального генеза. На краниограмме больных нами отмечены следующие изменения: наличие эндокраниоза, признаки эндокринопатии у некоторых больных, кальцификация шишковидной железы. Эндокраниоз про­являлся гиперостозом внутренней пластинки лобной кости, склеро­зированием венечного шва у подростков, иногда обызвествлением в области турецкого седла, признаками повышения внутричерепно­го давления и др. У больных с синдромом галактореи-аменореи в 56,7% случаев имелись симптомы эндокраниоза, в 40% — внутри­черепной гипертензии, в 20% — эндокринопатии. Представляет ин­терес обнаружение в этой группе больных обызвествление шишко­видной железы лишь у 10% из них — в отличие от группы здоровых женщин репродуктивного возраста, у которых оно достигает 47,6%.

Уменьшение частоты обызвествления шишковидной железы при данном синдроме ФАФаттахова, З.Ш.Гилязутдинова (1989) объяс­няют гиперпролактинемией. J.A.Schlicht et al. (1983), A.Klibanski, S.L.Graenspan (1986) установили уменьшение минерального состава костей при гиперпролактинемии и воздействие пролактина непо­средственно на костную ткань. Подтверждением этого служат иссле­дования Ф.З.Миндубаевой и соавт. (1985), которые определили связь между микроэлементами и гормонами, регулирующими кальциевый обмен, т.е. паратгормоном и тиреокальцитонином.

Известно, что эстрогены относятся к антагонистам паратиреоид-ного гормона, подавляют чувствительность костной ткани, тем са­мым предупреждают ее потерю (Gorill M.J., Marschal J.R., 1986). Об этом свидетельствует то, что у больных с синдромом галактореи-аменореи низкая эстрогенная насыщенность организма. Значит, ан­тагонистическое действие их на паратгормон должно быть ослабле­но. Торможение физиологического процесса кальцификации шиш­ковидной железы при гиперпролактинемии, по-видимому, в после­дующем приводит к формированию гиперфункции шишковидной железы, что вызывает более выраженные нарушения эндокринного статуса этих больных (Гилязутдинова З.Ш., Фаттахова Ф.А., 1989).

У больных с признаками внутричерепной гипертензии и синд­рома «пустого» турецкого седла И.И. Дедов, В.И. Дедов (1992) отме­чают непостоянную галакторею (у 46%) и бесплодие (лишь у 21%). Преимущественно у этих больных наблюдаются склонность к отеч­ности, беловатые стрии, частые головные боли и ряд неспецифиче­ских жалоб. При динамическом наблюдении исключалось форми­рование аденомы.

5.         Тесты функциональной диагностики (базальная температура,
кольпоцитология, цервикальное число).

Базальная температура у больных с синдромом галактореи-аме­нореи, по нашим данным, была монофазной в 93,8% случаев и ги­пертермической — в 6,2%. S.Geller (1961) подобную температуру объ­ясняет высокой чувствительностью гипоталамического центра тер­морегуляции, что подтверждается и данными К.И.Жиркина (1980). Мы также склонны связывать гипертермическую базальную темпе­ратуру с гипоталамическими нарушениями, особенно у больных, в анамнезе которых есть указание на инфекционные заболевания, хроническую интоксикацию и обменные нарушения.

Кольпоцитология. Характерен гипоэстрогенный тип мазка у 90% больных и более; при длительном течении процесса — атрофический, т.е. низкие степени пролиферации эпителия. Индекс созревания — 0/100/0 или 0/90/0. ЭИ (эозинофильный индекс) и КПИ (кариопик-нотический индекс) не превышают 5—10% или соответствуют нулю.

Цервикальное число обычно колеблется в пределах от 0,6 до 1,4 бал­ла, что свидетельствует о значительной эстрогенной недостаточности.

1. Исследование стероидных гормонов. Показатели эстрогенов, прогестерона обычно снижены.
2. Исследование функционального состояния коры надпочечни­ков (17-КС, 17-ОКС). Экскреция 17-КС чаще несколько снижена, со­ставляет 28,8—14,21 мкмоль/сут.; 17-ОКС обычно в пределах нормы (суммарные 3,61—12,48 мкмоль, свободные — 0,11—0,47 мкмоль/сут.). Уровень дегидроэпиандростерона у большинства больных несколько повышен (3,467—11,06 мкмоль/сут.). По данным Ф.А.Фаттахова (1989), у больных с некоторым повышением показателей 17-КС и де­гидроэпиандростерона клинически отмечается гирсутизм. Автору не удалось определить каких-либо закономерностей между показателя­ми пролактина и экскрецией стероидных гормонов коры надпочечни­ков. При изучении взаимосвязи показателей функции коры надпо­чечников, мелатонина и пролактина также не выявлены определен­ные закономерности. Автор допускает, что такой результат обусловлен разнонаправленным влиянием мелатонина и пролактина на систему гипофиз — кора надпочечников. Однако имеются работы экспери­ментального характера, в которых установлено подавляющее действие эпифиза на эту систему (Косых В.А и др., 1987).
3. Исследование гипофизарных гормонов (ФСГ, ЛГ, ПРЛ, ТТГ). Показатели первых двух гормонов обычно снижены [ФСГ в пределах ранней фолликулиновой фазы цикла составляет 20—28 мкг/сут. (Ко­ренева Г.П., Шикаева Ф.В., 1981)]. Уровень пролактина повышен, тиреотропина — в пределах нормы.

9. Исследование функционального состояния щитовидной желе­зы имеет большое значение у больных с синдромом галактореи-аме-нореи для выяснения его генеза, изучения поглощения щитовидной железой ¹³¹J. Снижение показателей тиреоидных гормонов приводит к повышенной секреции гипоталамического эндогенного тиреоли-берина, который оказывает стимулирующее воздействие на секре­цию пролактина. Характер поражения щитовидной железы при этом синдроме окончательно не выяснен, предполагается аутоиммунный генез тиреопатии.

В литературе имеются сведения о функциональных взаимоотно­шениях тиреотропных, тиреоидных гормонов и пролактина. Счита­ется, что при гиперпролактинемии имеет место дисфункция щито­видной железы (Прилепская В.Н., Лобова ТА., 1991; Шикаева Ф.В., Коренева Г.П., 1987, и др.).

Таким образом, для выяснения патогенеза, определения диагно­за синдрома галактореи-аменореи функционального генеза требу­ются применение ряда методов исследования и соответствующая интерпретация полученных данных для правильного выбора патоге­нетической терапии.

Лечение. Лечение гиперпролактинемического гипогонадизма должно строиться с учетом патогенеза, клинического течения, пока­зателей лабораторных исследований.

Общеизвестно, что основным патогенетическим методом лече­ния синдрома галактореи-аменореи, независимо от причины, явля­ются агонисты дофамина (бромкриптин, парлодел, норпролак, ка-берголин и др.). (Структурно-биохимические данные, показания и дозы в зависимости от заболевания представлены в прил. 3.)

Эти препараты оказывают как дофамин-, так и антисеротонинер-гическое действие. Назначают по 2,5 мг 2 раза в день, в течение 3—4— 6 мес, при отсутствии эффекта — дополнительно мексамин по 50 мг 3 раза в день, при наличии менструации — с 5-го по 25-й день цикла, при аменорее — с любого дня в течение 3 нед. Контроль за менограм-мой, состоянием молочных желез (выделение молока), уровнем про­лактина, при необходимости — исследование показателей мелатонина.

1. Если причиной развития гиперпролактинемии служит прием психотропных и гормональных препаратов, то прежде всего необхо­дима отмена или значительное уменьшение их дозы.
2. Если заболевание обусловлено психическими травмами, то це­лесообразно на фоне приема успокаивающих лекарственных средств (микстуры Кватера, Павлова, настой валерианы и другие седативные средства) проводить психотерапию, центральную электроаналгезию (аппарат ЛЭНАР), воздействующие на гипоталамус, или применить индивидуально подобранный комплекс акупунктуры.
3. Если причиной развития этого синдрома является гипотиреоз, то рекомендуется заместительная терапия тиреоидными гормонами на фоне препаратов агонистов дофамина (парлодел, норпролак, до-стинекс). Тиреоидные гормоны в данной ситуации, с одной сторо­ны, являются патогенетически обусловленными и направлены на снижение секреции пролактина вследствие блокады тиролиберина с последующим уменьшением количества тиреотропного гормона гипофиза и пролактина и восстановлением гипоталамо-гипофизар-но-яичниковых взаимоотношений. С другой — повышается функци­ональная активность щитовидной железы, т.е. данная терапия на­правлена на лечение основного заболевания — гипотиреоза. Дозы этих гормонов должны быть подобраны эндокринологом в зависи­мости от показателей поглощения ¹³¹J щитовидной железой, клини­ческого течения процесса. При отсутствии эндокринолога можно назначать комбинированную терапию — тиреоидин с парлоделом: парлодел 2,5 мг — 2 раза в день, тиреоидин по 0,05 г/сут. с ежемесяч­ным увеличением дозы на 0,025-0,05 г/сут. Продолжительность ле­чения — 3—6 мес.
4. Если синдром ПКЯ сочетается с гиперпролактинемией, пред­варительно рекомендуется консервативное лечение — гормональная, дофаминергическая, физио- и акупунктурная терапия, направлен­ная на регуляцию менструальной функции и стимуляцию овуляции; при их неэффективности рекомендуется проведение эндоскопичес­кой плоскостной резекции или термокаутеризации яичников с по­следующим назначением агонистов дофамина.
5. При сочетании лактореи-аменореи с гиперфункцией шишко­видной железы целесообразен мексамин вместе с парлоделом или предварительно только мексамин 2—3 цикла с последующим иссле­дованием уровня ПРЛ для решения вопроса о необходимости назна­чения парлодела. Применение парлодела у больных лактореей и аменореей также приводило к снижению показателей не только пролактина в сыворотке крови, но и уровня экскреции мелатонина. Однако, несмотря на прием суточной дозы парлодела до 7,5 мг в те­чение месяца, уровень пролактина оставался выше, чем у здоровых женщин. Показатели мелатонина под влиянием парлодела также не достигли значений, выявленных у здоровых женщин. Продолжи­тельный прием парлодела и других антагонистов дофамина, а также норадреналина и серотонина у ряда больных позволял снизить экс­крецию мелатонина до уровня здоровых женщин — (16,553+4,179) нмоль/сут. с последующей нормализацией уровня пролактина. Эти лабораторные показатели являлись свидетельством положительных результатов, т.е. восстановления менструальной функции.

Следовательно, эффективность лечения синдрома галактореи-аменореи парлоделом основывается на активизации медиаторного звена САС при одновременном снижении экскреции мелатонина и уровня пролактина.

В случаях частичного эффекта лечения парлоделом и сохране­ния высоких показателей пролактина и мелатонина нами приме­нялся мексамин — как патогенетически обоснованный препарат, действие которого направлено на снижение гиперфункции шишко­видной железы. При этом одновременно происходило снижение количества мелатонина и пролактина. Подобное комплексное лече­ние синдрома галактореи-аменореи привело к восстановлению ре­продуктивной функции у 76% больных. (Информация о мексамине приводится в прил. 3.)

G.Dupont, G.Paulson (1989) описывают 2 препарата с ингибирую-щей активностью по отношению к пролактину — это леводопа и про­изводные алкалоидов спорыньи. Леводопа увеличивает активность пролактинингибирующего фактора в гипоталамусе (дофамин), вто­рой препарат прямо воздейстует на клетки передней доли гипофиза.

В.Н.Кулаковым и соавт. (1989) получены хорошие результаты (до 85%) применения аналогов рилизинг-гормона в тормозящем и сти­мулирующем режимах при гиперпролактинемии и аменорее.

При любом методе лечения больные в последующем нуждаются в динамической краниографии (один раз в 12 мес.) и контроле за по­казателями пролактина. При уровне пролактина выше 1000 МЕ/мл и неэффективности проводимой терапии необходимо использова­ние МРТ для исключения пролактиномы.

Бромкриптин, парлодел, норпролак, каберголин и другие агонисты дофамина

В 1971 г. было установлено, что бромкриптин, используемый для лечения болезни Паркинсона, существенно подавляет секрецию ПРЛ. С этого момента началась золотая эра в лечении галактореи-аменореи (гиперпролактинемии).

Различают агонисты дофамина трех поколений (Олейник В.А., Эпштейн Е.В., 1996). Первое поколение — эргот и его производные (бромкриптин, парлодел, лизурид, перголид, лисенил). Второе по­коление — неэрготсодержащие дофаминомиметики (норпролак). Третье поколение — дофаминергический дериват эрголина — кабер­голин (достинекс).

Л.А.Марченко и А.А.Осипова (1998) представляют сравнитель­ную характеристику препаратов трех поколений.

	Парлодел	Норпролак	Достинекс
Фирма-производитель	(Novartis)	(Novartis)	(Pharmacia&Upjohn)
Структура	эргот.	неэргот.	эргот.
Период полураспада	4ч	12ч	65 ч
Частота приема	2 раза в день	1 раз в день	1-2 раза в неделю
Потенция	+	+	+ +
Побочные реакции	+ + +	+ +	+

Биологический эффект аналогов дофамина основан на связыва­нии их со специфическими дофаминергическими D₂-рецепторами на поверхности лактотрофов гипофиза, что приводит к снижению уров­ня цАМФ и внутриклеточного кальция. Аналоги дофамина, воздей­ствуя на клеточный синтез ДНК, подавляют рост опухоли, приводя к ее сморщиванию, выполняют роль ингибитора митоза клетки (Dalkin A.S. et al., 1989; Gunartne M., 1993). Таким образом, происходит торможение секреции ПРЛ, а также снижение транскрипции гена ПРЛ и синтеза ПРЛ (медленный эффект наблюдается через несколь­ко дней) (Conner P., Fried G., 1998;BevanJ.S. etal., 1999). При длитель­ном применении агонистов дофамина отмечается протеолитическое расщепление пролактина, что, в свою очередь, вызывает периваску-лярный фиброз и парциальный некроз клеток (Grosignani P.G., Ferrari С, 1990; Bevan J.S. et al., 1999).

Идентифицированы несколько подтипов дофаминергических D₁ и D₂-peцeптopoв в ЦНС (Балаболкин М.И., 1998; Дзеранова Л.К., 1999). Каждый дофаминергический препарат обладает сродством с определенными подтипами рецепторов, в связи с чем оказывает индивидуальное действие на эндокринную, центральную нервную и сердечно-сосудистую системы (Piscitelli G. et al., 1993).

Парлодел. Парлодел имеет синонимы: Bromcriptinum mesilat, Pravidel. Бромкриптин — полусинтетическое производное алкало­ида спорыньи — эргокриптина. Наиболее распространенный ана­лог дофамина первого поколения, неспецифический агонист D₂-рецепторов, так как является стимулятором дофамина, повышает количество пролактинингибирующего гормона, тем самым подав­ляет секрецию гормонов передней доли гипофиза — пролактина, соматотропина, причем избирательно подавляет секрецию про­лактина без воздействия на другие гормоны передней доли гипо­физа, если они находятся в пределах нормы. При повышенном уровне гормона роста (соматотропного гормона) у больных акро­мегалией бромкриптин через стимуляцию допаминовых рецепто­ров снижает его уровень.

До настоящего времени бромкриптин остается «золотым стан­дартом» в лечении гиперпролактинемии. Эффективность восстанов­ления репродуктивной функции при лечении бромкриптином у па­циенток с гиперпролактинемией различного генеза составляет око­ло 80-85% (Гилязутдинов И.А., 1990, 1998; Овсянникова Т.В., 1997; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1999).

Парлодел как специфический ингибитор секреции пролактина может применяться для предупреждения или подавления физиоло­гической лактации, лечения патологических состояний, вызванных гиперсекрецией пролактина. При аменорее и (или) ановуляторных менструальных циклах (сопровождающихся или не сопровождаю­щихся галактореей) парлодел может применяться с целью восстанов­ления менструального цикла и овуляции. Парлодел восстанавливает уровень лютеинизирующего гормона, тем самым уменьшая выра­женную клинику синдрома ПКЯ.

Парлодел оказывает благоприятное воздействие при доброкачес­твенных процессах молочных желез, устраняя дисбаланс между про­гестероном и эстрогенами, уменьшает болевой симптом. У больных мастопатией при повышенном уровне пролактина уменьшает секре­цию этого гормона. Парлодел прекращает рост или уменьшает раз­меры пролактином (пролактинсекретирующей аденомы). Кроме то­го, оказывает благоприятное воздействие при пролактинзависимом мужском гипогонадизме, олигоспермии, потере либидо, импотен­ции, болезни Паркинсона и акромегалии.

Перечень заболеваний, требующих применения парлодела:

1. Галакторея-аменорея функционального генеза. Прием препа­рата по 2,5—5 мг в день в течение 3—4 мес.
2. Галакторея-аменорея, связанная с гипотиреозом. Парлодел назначается по 2,5 мг 2 раза в день в сочетании с тиреоидином по 0,05 г/сут. Продолжительность лечения до 6 мес. (Ткаченко Н.Н. и др., 1989).
3. Синдром ПКЯ — при отсутствии ответной реакции на стиму­ляцию кломифеном и при гиперпролактинемии.
4. Галакторея без аменореи [по 1 табл. 2 раза в день в течение 1 мес., затем по 1,25 мг (1/2 табл.) 2 раза в день в течение 1 мес].

1. Бесплодие вследствие гиперпролактинемии. Рекомендуется непрерывный прием в течение 6 мес, начиная с 2,5 мг до 10 мг в сут­ки. Существуют и другие формы назначения парлодела при беспло­дии. Рекомендуется прием 2,5 мг 2 раза в день в течение 3 нед., затем по 1,25 мг 2 раза в день в течение 4 нед.
2. Недостаточность 2-й фазы цикла — лютеиновая недостаточ­ность (синдром НЛФ) и относительное повышение пролактина. Парлодел назначается в 1-й фазе цикла (с 5-го до 2-го дня подъема базальной температуры) в сочетании с кломифеном с 5-го по 9-й день цикла по 50, 100 и 150 мг с последовательным повышением до­зы каждый месяц; во 2-й фазе прогестерон 1% — 1 мл 6—8 раз либо норколут с 16-го по 25-й день цикла по 1 табл. 2 раза в день.
3. Нарушение менструальной функции вследствие гиперпролак­тинемии. Прием препарата следует начинать с 2,5—5 мг в день, повы­шая дозу до 7,5—10 мг в сутки с длительностью лечения 5—6 мес (Мануйлова И.М., Сотникова Е.И., 1984). Обязательный контроль МРТ для исключения опухоли гипофиза.

При положительном эффекте, т.е. восстановлении менструации, — дальнейший прием препарата с 5-го дня цикла до 2-го дня подъема повышения базальной температуры по 5 мг в день в течение 2 мен­струальных циклов.

В.Н.Прилепская и соавт. (1991) рекомендуют при аменорее вследствие функциональной гиперпролактинемии парлодел до 5 мг в течение 6 мес под контролем уровня пролактина в крови. Авторы отметили, что лечение парлоделом больных с гиперпролактиновой аменореей не только приводит к восстановлению у них менструальной и репродуктивной функций, но и оказывает благоприятное воздействие на состояние молочных желез при различных формах мастопатии.

По данным международного опыта по применению парлодела (1984) при нарушениях менструального цикла и бесплодии, связан­ных с увеличением пролактина крови, положительный результат от­мечен примерно в 80% случаев.

8.        Аменорея, олигоменорея (сопровождающаяся и не сопровож­
дающаяся галактореей).

9.          Гиперпролактинемические нарушения, вызванные лекар­
ственными средствами (прием психотропных или антигипертензив-
ных препаратов).

1. Пролактинзависимое женское бесплодие: при синдроме ПКЯ, ановуляторных циклах (дополнительно к кломифену).
2. Предменструальный синдром с нагрубанием молочных же­лез. Схема лечения: 1/2 табл. в день с 14-го дня цикла с постепен­ным увеличением дозы до 1 табл. 2 раза в день (5 мг) до появления менструации.
3. Для подавления лактации после родов и при угрозе послеро­дового мастита и маститах. Одна или две разовые дозы снимают послеродовое нагрубание молочных желез без подавления лакта­ции. Препарат может быть применен по 1 табл. 2 раза в день в тече­ние 14 дней.
4. Мастопатия, масталгия и макромастия и другие формы не­злокачественных заболеваний молочных желез. Назначается в тече­ние 3 дней по 7,5 мг, затем 11 дней по 5 мг. В дальнейшем с целью профилактики рецидива по 2,5 мг в течение 6 мес. (Петере Ф., 1984). В.Н.Прилепская и соавт. (1991) рекомендуют при этих процессах на­значение парлодела по 5 мг в течение 6 мес. под контролем уровня пролактина. Подобная терапия, по данным авторов, способствует нормализации состояния молочных желез у больных с фиброзно-кистозной мастопатией и ее исчезновению.

Влияние парлодела при этих процессах связывают со снижением блокирующего действия пролактина на молочные железы и повы­шением числа и активности рецепторов эстрадиола в клетках тканей молочных желез.

14.        Микро- и макроаденомы (пролактинома). Прием препарата рекомендуют в дозе от 5 до 12,5 мг в сутки. При малой эффективности суточная доза препарата может быть увеличена до 30 мг. При микроаденомах (диаметр опухоли до 10 мм) рекомендуется до 7,5 мг (по 1 табл. 3 раза в день), макроаденомах, когда опухоль более 10 мм или заполняет полость клиновидной пазухи и проникает в супраселлярную область, при быстром ограничении полей зрения и роста уровня пролактина в крови свыше 250 нг/мл рекомендуется хирургическое лечение. При этом парлодел применяется в предоперационной подготовке для уменьшения объема опухоли и облегчения ее удале­ния. Кроме того, в послеоперационном лечении, если уровень про-лактина остается повышенным.

У пациенток с аденомой гипофиза могут наблюдаться признаки гипопитуитаризма вследствие сдавления или разрушения ткани ги­пофиза, у этих больных необходимо проводить полную оценку со­стояния гипофиза и соответствующую заместительную терапию. При вторичной надпочечниковой недостаточности рекомендуется проведение заместительной терапии кортикостероидами.

15. При невозможности определения уровня пролактина и явной клинике гиперпролактинемии можно попробовать парлодел в тече­ние 2—3 мес. в дозе не более 1 табл. 2 раза в день.

Длительность лечения парлоделом определяется контролем за лактореей, показателем пролактина крови, восстановлением менстру­ации, данными краниографии, компьютерной томографии и других методов исследования.

При назначении этого препарата больным при отсутствии гипер­пролактинемии доза препарата должна быть наименьшая, чтобы из­бежать снижения пролактина ниже нормального уровня, что может привести к снижению функции желтого тела. Таким пациенткам следует определять уровень пролактина в плазме крови во 2-й фазе цикла. Низкая концентрация приводит к уменьшению прогестерона в лютеиновой фазе цикла, что объясняется ролью пролактина в ак­тивации энзима-Р-ол-стероиддегидрогеназы, который участвует в нормальном синтезе прогестерона (Kauppula A. et al., 1988). При снижении показателей пролактина ниже нормы в процессе ле­чения необходимо назначать церукал.

Неселективность действия бромкриптина, обусловленная анта­гонистическим действием на D_r, аі-адрено- и серотониновые ре­цепторы, у 10—70% пациенток может дать ряд побочных эффектов, таких как сонливость, тошнота, сухость во рту, рефлюкс-эзофагит, головная боль, ортостатический коллапс, головокружение, рвота, запоры, боли в эпигастрии, насморк (Molitch M.E., 1992; Piscitelli G. et al., 1993; Ho K.Y., Thorner M.O., 1988; Dalkin A.C., Marshall J.C., 1989). При повышении дозы препарата возможны психические на­рушения в виде спутанности сознания, психомоторного возбужде­ния, галлюцинаций.

Противопоказания: гипотония, недавно перенесенный инфаркт миокарда, выраженные нарушения ритма сердца, спастические со­стояния периферических сосудов, заболевания желудочно-кишеч­ного тракта (язвенные процессы) и психические болезни, гестозы беременности, гипертония в родах и в раннем послеродовом пери­оде, гиперчувствительность к парлоделу или другим алкалоидам спорыньи. Необходимо соблюдать осторожность при приеме препа­рата во время вождения транспортных средств, так как он может вы­звать гипотонию.

При лечении парлоделом должны быть учтены следующие мо­менты.

1. Лечение парлоделом необходимо начинать с малых доз: 1-й день — 1,25 мг (1/2 табл.) на ночь после еды; 2-й день — по 1,25 мг 3 раза в день; 3-й день — по 1 табл. 2 раза в день. Затем подбирается доза в соответствии с заболеванием. При появлении тошноты, рво­ты на ранних стадиях лечения рекомендуется антагонист перифери­ческих допаминовых рецепторов, в частности домперидол, — за 1 ч до приема парлодела в течение нескольких дней.
   1. Больных следует предупреждать о возможных осложнениях.
   2. При лечениии парлоделом не допускается применение перо-ральных контрацептивов и не рекомендуется одновременное назна­чение ингибиторов МАО. При появлении побочных действий пре­парата при приеме per os его можно назначать трансвагинально.

Трансвагинальное назначение препарата исключает побочные действия препарата. Практически полностью он адсорбцируется слизистой оболочкой влагалища, но возможно раздражение слизис­той оболочки влагалища (Jassoni V.M., Raffelli R. et al., 1992; Philosophe R. et al., 1991; Sarapura V, SchalaffW., 1993; Speroff L. et al., 1994; Carransa-Lira S. et al., 1999).

Получены сведения об эффективности препарата при эндоназа-льном введении (Cicinelli E. et al., 1996).

В процессе лечения пролактиномы беременность нежелательна. Хотя в литературе есть сведения о том, что парлодел не оказывает не­благоприятного влияния на беременность, все же желательно отме­нить его после зачатия. Парлодел не нарушает послеродовой инво­люции матки и не увеличивает риска тромбообразования.

При прогрессировании беременности у больных с пролактино-мой необходимо наблюдение за размерами турецкого седла. При по­явлении осложнений (головная боль, выпадение полей зрения), обусловленных пролактиномой, рекомендуется назначение парло­дела и во время беременности.

При передозировке парлодела для купирования рвоты, гипо-тензии, галлюцинации и других осложнений рекомендуют меток-лопрамид.

Лекарственное взаимодействие. Одновременный прием эритро­мицина, джозамицина и других макролидных антибиотиков или ок-треотида может повышать концентрацию бромкриптина в плазме.

Переносимость парлодела может ухудшаться при приеме этано­ла (алкоголя).

Все женщины, получающие парлодел более 6 мес, должны про­ходить медосмотр 2 раза в год после наступления менопаузы. Обсле­дование, кроме анамнеза, осмотра, должно включать цитологию эн­дометрия.

Перголид обладает продолжительным действием и лучшей пере­носимостью по сравнению с бромкриптином, но его назначение ограничивается на основе экспериментальных данных о развитии опухоли в матке.

Метерголин обладает антисеротониновым действием и применя­ется лишь при идиопатической гиперпролактинемии (Мохорт Т.В., Дашкова И.В.,1997; Мельниченко Г.А., Романцова Т.И., 1999).

Абергин обладает хорошей переносимостью и более продолжитель­ным эффектом, не имеет реальных преимуществ перед бромкрипти-ном (Дзеранова Л.К., 1999; Проскурина И.А., Романцова Т.И., 2001).

Наличие резистентности (5—18% случаев) к препаратам дофами­на первого поколения обусловило разработку и получение новых се­лективных агонистов ДА второго (квинаголид) и третьего (каберго-лин) поколений (Jones T.N., 1995).

Лизурид — стимулятор центральных и периферических допами-новых рецепторов, является производным аминоэрголина, получае­мого из спорыньи. Уменьшает секрецию ПРЛ и повышает — СТГ. Стимулирует рецепторы в области полосатого тела и черного ядра, что приводит к нормализации баланса нейромедиаторов в экстрапи­рамидной системе.

Показания те же, что и для парлодела.

Дозы — начиная с низких.

При гиперпролактинемии и ановуляторном бесплодии — 50 мкг на первый прием. Затем при хорошей переносимости по 50 мкг 4 ра­за в сутки в течение одного менструального цикла. Если доза оказа­лась недостаточной, то ее можно постепенно увеличить до 4 мг/сут. (в 3—4 приема).

С целью прекращения лактации — по 200 мкг 3 раза в сутки в те­чение 1-3 нед.

Побочные явления — гипотония, головокружение, тошнота, рвота; при приеме больших доз — анорексия, боли в эпигастрии, сонли­вость, боли и отеки нижних конечностей, артралгия, миалгия, шум в ушах, тахикардия, стенокардия, психические расстройства, обост­рение язвенной болезни желудка, спазмы периферических сосудов.

Противопоказания — беременность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, психозы, беспокойные состояния в пожилом возрасте, нарушение функции печени и (или) почек.

Юмекс — препарат, активизирующий дофаминергические влия­ния в ЦНС. Активное вещество — селегемена гидрохлорид.

Форма выпуска — таблетки 0,005 г. Максимальная концентрация препарата в плазме крови наблюдается в течение 0,5-2 ч после орального приема.

Показания те же. Назначается по 1 табл. 1—2 раза в сутки.

Побочные действия: сухость во рту, нарушение сна, тошнота и рвота.

Квинаголид (норпролак) — неэрготсодержащий дофаминомиметик, т.е. антагонист новых рецепторов ингибитора секреции пролактина, относится к классу октабензохинолинов, практически селективный

в отношении D₂-peцeптopoв лактотрофов с незначительным анта­гонистическим действием в отношении а1-адрено- и серотонино-вых рецепторов. Высокая избирательность действия квинаголида позволила снизить частоту побочных эффектов (Dudkiewicz J., 1998). Биологическая активность данного препарата превышает та­ковую бромкриптина практически в 35 раз при подкожном и в 300 раз при пероральном применении за счет лучшего прохож­дения его через гематоэнцефалический барьер (FluckigerW.E. et al., 1989; Conner P., 1988; Philosophe R. et al., 1991; Rasmussen C, 1991; Razzag R, 1993; Koloszar S., 2000). R.E. Lappohn et al. (1992) указы­вают на специфическое воздействие на ЦНС и антидепрессивные свойства препарата.

Преимуществом норпролака является то, что он не снижает нор­мальных концентраций других гипофизарных гормонов. Норпролак эффективен при пероральном приеме 1 раз в сутки у больных с кли­ническими проявлениями гиперпролактинемии. Он эффективен и у тех больных, у которых не удалось добиться адекватной реакции на применение других агонистов дофамина. Продолжительное лече­ние норпролаком уменьшает размер или тормозит рост аденом гипо­физа, секретирующих пролактин.

Таким образом, показаниями для назначения норпролака являют­ся: гиперпролактинемия — идиопатическая или вызванная пролак-тинсекретирующей микро- или макроаденомой гипофиза. Опти­мальную дозу следует подбирать индивидуально, основываясь на степени уменьшения уровня пролактина.

Лечение начинают с 25 мкг/сут. в течение первых 3 дней и про­должают по 50 мкг/сут. в последующие 3 дня. Начиная с 7-го дня, до­зу увеличивают до 75 мкг/сут. При необходимости суточную дозу можно постепенно увеличивать (не чаще чем раз в неделю) до дости­жения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет от 75 до 300 мкг в сутки и более.

Побочные реакции проявляются преимущественно в первые не­сколько дней терапии, чаще всего появляются тошнота, рвота, го­ловная боль, головокружение и слабость. Редко встречаются желу­дочно-кишечные расстройства, отеки, «приливы», гипотония.

Каберголин (достинекс) относится к третьему поколению агонис­тов дофамина, является прямым стимулятором дофаминовых D₂-pe-цепторов лактотропных клеток гипофиза. Он создан в начале 80-х годов в лаборатории «Pharmacia&Upjohn», является дериватом спо­рыньи, высокоселективным, мощным и пролонгированным инги­битором секреции ПРЛ, что позволяет назначать его 1-3 раза в неде­лю. По данным зарубежных авторов, у большинства пациенток при резистентности ко всем вышеописанным препаратам каберголин способствует нормализации уровня ПРЛ, восстановлению овулятор-ных менструальных циклов — соответственно у 70 и 90% больных (De Luis D.A. et al., 2000; Duntas L.H., Мого М. et al, 2001). Высокая эффективность каберголина может объясняться высоким сродством рецепторов ДА по сравнению с бромкриптином и выраженным про­лонгированным действием (Conner P., Fried G., 1998). Указывается, что каберголин высокоэффективен в терапии пролактином гипофи­за (Jadresik А., 1997; Giustu., 1994).

Несмотря на свойства препарата, выгодно отличающие его от бромкриптина, A.Colao (1997, 2002) рекомендует контрацепцию в течение месяца и более после прекращения приема каберголина. В случае наступления беременности препарат следует отменить. При длительном приеме препарата необходимо регулярное гинеко­логическое обследование, включающее цервикальное гистологичес­кое исследование и гистологию эндометрия. Рекомендуется 1 раз в месяц определение уровня пролактина. Нельзя назначать каберго­лин одновременно с приемом препаратов группы макролидов. При передозировке препарата (ее признаки — рвота, гипотония, психоз и др.) необходимы промывание желудка и назначение агони-стов дофамина, контроль за артериальным давлением.

В США наибольшее распространение получило лечение гипер-пролактинемии бромкриптином и каберголином (Biller B.M., Luciano A. et al., 1999).

Назначение. Для предотвращения послеродовой лактации — 1 мг однократно в первый день после родов; для подавления лактации — по 250 мкг каждые 12 часов в течение 2 дней; для лечения гиперпро-лактинемии — начальные дозы 250 мкг 1—2 раза в неделю. Повыше­ние недельной дозы (при необходимости) следует проводить посте­пенно — 50 мкг с интервалом в 1 мес. Средняя терапевтическая доза составляет 1 мг в неделю и может варьировать от 250 мкг до 2 мг в не­делю. При назначении препарата в дозе 1 мг в неделю и выше ее сле­дует разбивать на 2 и более приема в зависимости от переносимости. Прием препарата во время еды.

Побочные явления — гипотония, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, бессонница и боли в животе. При длительном при­еме — явления диспепсии, гастрита, слабость, запоры, боли в молоч­ных железах, «приливы» крови к лицу, депрессия, парестезии.

Противопоказания — нарушения функции печени, послеродо­вой психоз в анамнезе, повышенная чувствительность к препара­там спорыньи.

При беременности и в первый день лактации не следует назна­чать достинекс.

Дюфастон — синтетический прогестерон, не обладает андроген-ной, эстрогенной или кортикоидной активностью. Препарат способ­ствует образованию нормального секреторного эндометрия после предварительной терапии эстрогенами. После приема внутрь макси­мальной концентрации в плазме крови достигает через 2 ч. Связыва­ние с белками плазмы составляет 97%. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования. Выводится с мочой полностью через 72 ч.

Форма выпуска: таблетки; в 1 табл. 10 мг дидропрогестерона.

Показания: эндометриоз, предменструальный синдром, дисме­норея, вторичная аменорея, дисфункциональное маточное кровоте­чение, все случаи эндогенной прогестероновой недостаточности, профилактика привычного и угрожающего выкидыша, ассоцииро­ванные с доказанной прогестероновой недостаточностью, коррек­ция нерегулярного менструального цикла.

С осторожностью следует назначать препарат пациенткам, имею­щим в анамнезе выраженные нарушения функции печени. При при­еме высоких доз дюфастона отмечаются тошнота, рвота, головокру­жение. В некоторых случаях возможны «прорывные» маточные кро­вотечения, купирующиеся назначением повышенных доз.

Назначение.

• При эндометриозе дюфастон назначается по 10 мг 2—3 раза в сутки с 5-го по 25-й день цикла или в непрерывном режиме. Минимальный курс — 3 мес.
• При предменструальном синдроме — по 10 мг 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день цикла. Курс лечения — 3—6 мес.
• При вторичной аменорее на фоне эстрогенов в течение 25 дней, дополнительно — по 10 мг 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день цикла в течение 3 мес.
• При бесплодии, вызванном лютеиновой недостаточностью, — по 5 мг 2 раза в сутки с 14-го по 25-й день цикла. Курс лече­ния — 6 мес. В случае наступления беременности терапию продолжают в течение первых месяцев беременности — по 5 мг 2 раза в сутки.
• При привычном выкидыше — по 5 мг 2 раза в сутки. Лечение продолжается до 20-й недели беременности, затем препарат постепенно отменяют.
• При угрожающем выкидыше в первый прием назначают 20 мг, затем по 10 мг 2 раза в сутки. Прием дюфастона продолжается в течение 1 нед. после исчезновения симптомов угрозы преры­вания.

Противопоказания: синдромы Дубина—Джонсона и Ротора.